En este proyecto se ha utilizado una síntesis cualitativa de la evidencia científica y técnicas de consenso que recogen el acuerdo de expertos en base a su experiencia clínica y la evidencia científica.

En el desarrollo del documento de Recomendaciones se han seguido una serie de pasos que se describen a continuación:

• 1.

  Creación del grupo de trabajo. La elaboración del documento se inició con la constitución de un panel de expertos formado por cuatro reumatólogos miembros de la SER, una hematóloga y una ginecóloga. Los reumatólogos fueron elegidos mediante una convocatoria abierta a todos los socios de la SER. La Comisión de Guías de Práctica Clínica (GPC) y Recomendaciones SER valoró el currículum vitae de todos los solicitantes de acuerdo a criterios objetivos de aportación al conocimiento del SAF, principalmente por la participación en publicaciones en revistas de impacto en los últimos 5años. La coordinación de los aspectos clínicos y metodológicos se realizó, respectivamente, por uno de estos reumatólogos como investigador principal y una especialista en metodología, técnico de la Unidad de Investigación de la SER.

• 2.

  Identificación de las áreas claves. Todos los miembros del grupo de trabajo participaron para estructurar el documento y establecer los contenidos y aspectos clave. Primero se identificaron las preguntas clínicas de investigación que podrían tener más impacto para ofrecer información sobre el manejo del SAF. Después se fijaron cuáles de ellas precisaban responderse mediante formulación de pregunta PICO (paciente, intervención, comparación, outcome o resultado). Se definió también la metodología a seguir en el proceso de elaboración de las recomendaciones.

• 3.

  Búsqueda bibliográfica. Para responder a las preguntas clínicas no PICO se realizó una búsqueda de revisiones sistemáticas y GPC actualizadas en Medline y fuentes especializadas en guías. El resto de las preguntas clínicas se reformularon en cuatro preguntas con formato PICO. Para responder a las preguntas PICO se diseñó una estrategia de búsqueda y se realizó una revisión de la evidencia científica de estudios publicados hasta mayo de 2017. Se utilizaron las bases de datos: Pubmed (Medline), Embase y Cochrane Library (Wiley Online). Se completó el proceso con una búsqueda manual de referencias y pósteres y resúmenes de congresos que consideraron de interés los revisores y expertos.

• 4.

  Análisis y síntesis de la evidencia científica. Las revisiones sistemáticas y GPC identificadas para las preguntas no PICO fueron evaluadas por la coordinadora metodológica. Se acordó que solamente aquellas de calidad alta serían consideradas aptas para su incorporación como fuente de evidencia. Varios reumatólogos, del grupo de trabajo de revisores de la evidencia de la SER, se encargaron de revisar sistemáticamente la evidencia científica disponible para las preguntas PICO. Tras la lectura crítica del texto completo de los estudios seleccionados para cada revisión elaboraron un resumen mediante el uso de un formulario homogeneizado incluyendo tablas y texto para describir la metodología, los resultados y la calidad de cada estudio. Se detallaron los motivos de exclusión de los artículos no incluidos en la selección. Se evaluó el nivel global de la evidencia científica utilizando los niveles de evidencia del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)9 (ver anexo).

• 5.

  Formulación de recomendaciones. Finalizada la lectura crítica, el investigador principal y los componentes del grupo de expertos procedieron a la formulación de recomendaciones específicas basadas en la evidencia científica. Esta formulación se ha basado en la «evaluación formal» o «juicio razonado», resumiendo previamente la evidencia para cada una de las preguntas clínicas. Se tuvieron en cuenta también la calidad, la cantidad y la consistencia de la evidencia científica, la generalidad de los resultados, su aplicabilidad y su impacto clínico. La graduación de las recomendaciones se ha realizado con el sistema SIGN9 (ver anexo). Las recomendaciones se han dividido en cinco áreas principales: diagnóstico y evaluación, tromboprofilaxis primaria, tratamiento del SAF primario o tromboprofilaxis secundaria, tratamiento del SAF obstétrico y situaciones especiales.

• 6.

  Revisión externa. Finalizadas las fases anteriores, se elaboró un borrador final del documento que fue enviado a profesionales seleccionados por su conocimiento sobre el SAF para llevar a cabo una fase de revisión externa independiente. El objetivo final fue aumentar la validez externa del documento y asegurar la exactitud de las recomendaciones.

• 7.

  Exposición pública. El borrador de este documento de Recomendaciones SER fue sometido a un proceso de exposición pública por parte de socios miembros de la SER y de distintos grupos de interés (industria farmacéutica, otras sociedades científicas y asociaciones de pacientes) con objeto de recoger la valoración y su argumentación científica de la metodología o las recomendaciones. No se recibió ninguna alegación por parte de los posibles grupos de interés relacionados con el tema.

El documento recoge las recomendaciones formuladas subdivididas en las diferentes áreas ya referidas. A partir de las recomendaciones se han elaborado algoritmos de manejo que presentan de forma resumida la aproximación al tratamiento del SAF.

De los AAF incluidos en los criterios de clasificación (AL, aCL y aβ2GPI), ¿cuáles son los que tienen mayor riesgo de desarrollar trombosis venosas y/o arteriales y complicaciones obstétricas?

Recomendación:En los pacientes con SAF se recomienda la detección simultánea de los tres AAF incluidos en los criterios de clasificación (AL, aCL y aβ2GPI) para establecer el riesgo de trombosis o de complicaciones obstétricas (recomendación de gradoC).

Recomendación:El riesgo de presentar manifestaciones clínicas del SAF es mayor cuando se detecta anticoagulante lúpico o más de un AAF diferente (doble y, en particular, triple positividad) en el mismo paciente (recomendación de gradoB).

Las manifestaciones clínicas del SAF se asocian con la detección de AAF. Los AAF pueden ser detectados a través de la prolongación de pruebas de coagulación dependiente de fosfolípidos, lo que se denomina anticoagulante lúpico (AL), o mediante ensayos en fase sólida como los ELISA para los aCL, IgG y/o IgM o aβ2GPI, Ig y/o IgM. Actualmente los criterios de clasificación del SAF solo incluyen la detección de estos AAF. Un paciente cumple el criterio de laboratorio cuando se detecta al menos uno de estos AAF en suero o plasma, en dos o más ocasiones separadas al menos 12semanas. No obstante, el riesgo de trombosis o de complicaciones obstétricas puede ser diferente según se detecte uno solo de estos anticuerpos o sus combinaciones.

Los abortos recurrentes son más frecuentes en los pacientes con aCL de clase IgG y/o IgM10,11(NE 2++) o AL12,13(NE 2−). Los anticuerpos aβ2GPI de clase IgG y/o IgM se asocian con una mayor tasa de pérdidas fetales11,14,15 en comparación con aCL y AL16, en especial un mayor riesgo de pérdidas fetales tardías12(2−). La mayoría de los estudios encuentran que la detección de más de un AAF en la misma paciente aumenta el riego de abortos recurrentes10,13,15-19(NE 2++, 2+, 2−, 3).

Las trombosis venosas y/o arteriales recurrentes son más frecuentes en los pacientes con AL20-28(NE 2++, 2+, 2−), anticuerpos aCL16,21,22,26,29-35(NE 2++, 2+, 2−, 3) o anticuerpos aβ2GPI21,22,24,27,28,33,36-39(NE 2++, 2+, 2−). La detección de más de un AAF en el mismo paciente aumenta el riesgo de trombosis venosas y/o arteriales recurrentes24,25,37,39, en particular la triple positividad AL, aCL y aβ2GPI16,23,24(NE 2++, 2+).

A la vista de estos estudios, el grupo elaborador considera que en los pacientes con SAF el riesgo de abortos y trombosis venosas y/o arteriales recurrentes es mayor cuando se detectan diferentes AAF en el mismo paciente. Los resultados de los diferentes estudios son consistentes y la mayoría sugieren la detección conjunta de los AAF incluidos en los criterios de clasificación (AL, aCL y aβ2GPI).

El grupo elaborador entiende también que los resultados de los estudios evaluados son de aplicación directa a nuestro sistema sanitario, ya que la detección de los AAF incluidos en los criterios de clasificación (AL, aCL y aβ2GPI) está al alcance de todos los hospitales y centros de especialidades.

La detección de más de un AAF permite seleccionar al subgrupo de pacientes con SAF y mayor riesgo de abortos recurrentes y trombosis venosas y/o arteriales recurrentes, con las consiguientes implicaciones en el pronóstico y el tratamiento.

¿Cuándo es necesario realizar la detección de los AAF no incluidos en los actuales criterios de clasificación del SAF?

Recomendación:En la práctica clínica habitual, en la población general con sospecha de SAF o en pacientes ya diagnosticados de la enfermedad no se recomienda realizar la detección de los AAF no incluidos en los criterios de clasificación (recomendación de gradoD).

Los criterios de clasificación de Sídney solo incluyen tres de los AAF conocidos: AL, los aCL (IgM e IgG) y los aβ2GPI (IgM e IgG). La detección del resto de los AAF aún no está indicada en la práctica asistencial. No hay suficiente información sobre cuál es su significado clínico, pero muchos de los nuevos AAF descritos son potencialmente importantes en la fisiopatología del SAF y en el momento actual no se sabe si deben incluirse en el algoritmo diagnóstico y en el estudio rutinario de los pacientes con SAF.

Entre los nuevos AAF se describen a continuación los más relevantes en cuanto a su implicación en trombosis o en problemas obstétricos.

¿Cuáles son los anticuerpos antifosfolípidos que se pueden realizar y cuándo para el diagnóstico y el seguimiento de un paciente con SAF anticoagulado?

Recomendación:No se recomienda realizar la detección de anticuerpos antifosfolípidos si el paciente está anticoagulado y diagnosticado (recomendación de grado √).

Recomendación:En pacientes con trombosis provocada, perfil de bajo riesgo trombótico y sin factores de riesgo cardiovascular convencionales se puede considerar la repetición de los anticuerpos para valorar la necesidad de anticoagulación indefinida (recomendación de grado √).

Recomendación:Se recomienda repetir la determinación de los anticuerpos antifosfolípidos incluidos en los criterios de clasificación (excepto el anticoagulante lúpico) al menos a las 12semanas (recomendación de grado √).

Recomendación:Si el anticoagulante lúpico hubiera sido positivo en el diagnóstico inicial y se desea confirmar, individualizando cada paciente según el riesgo de trombosis, es recomendable suspender la anticoagulación oral al menos 1 o 2semanas antes de la determinación, utilizando heparina a dosis terapéuticas (asociada a ácido acetilsalicílico a dosis antiagregantes en caso de trombosis arterial previa) y suspendiéndola la noche anterior para evitar interferencias en los resultados de laboratorio (recomendación de grado √).

En la mayoría de los pacientes que hacen trombosis se realiza, al menos, una determinación de los AAF, pero una vez anticoagulados, los expertos coinciden en la necesidad de realizar una nueva determinación a las 12semanas, para cumplir los criterios Sídney y que el diagnostico de SAF sea correcto. Para los anticuerpos aCL y aβ2GPI no existen interferencias con los anticoagulantes y es posible su repetición estando bajo anticoagulación. Pero en el caso de AL, si hay interferencias a nivel de medición en el laboratorio, su interpretación puede ser errónea en presencia de anticoagulantes. De ahí que los consensos internacionales recomienden realizar la determinación de AL sin la presencia de anticoagulantes, por lo que en pacientes con antagonistas de la vitaminaK (AVK)se debería suspender la anticoagulación entre 1 y 2semanas, pasándose durante este periodo a heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis terapéutica y suspendiéndola 12h antes de realizar la prueba61,62.

Hay también dos estudios, realizados para validar pruebas de detección del AL en pacientes anticoagulados, que concluyen que en la situación clínica en la que el paciente anticoagulado con riesgo elevado de trombosis precise la confirmación de la positividad del AL, se podría considerar realizar el tiempo de veneno de víbora de Taipan con tiempo de Ecarina para confirmar su positividad y así poder evitar la suspensión de la coagulación. Sin embargo, a pesar de su alta especificidad, su sensibilidad es baja, y no está disponible en todos los laboratorios de coagulación para su determinación rutinaria. En cualquier caso, el criterio clínico debe prevalecer, y ante un paciente con elevado riesgo de trombosis el panel considera que no es imprescindible la confirmación del AL para el diagnóstico de la enfermedad63,64.

La monitorización de los AVK en pacientes con SAF también es un punto importante, ya que diferentes estudios muestran que en los pacientes con SAF existe un fenómeno de resistencia a la warfarina, y que dadas las interferencias a nivel de detección del INR, se considera importante en el manejo del paciente que ya recibe anticoagulación mantener un INR≥3. La determinación de este parámetro debe realizarse utilizando un tubo citratado en el laboratorio. En caso de recurrencias de eventos trombóticos, los estudios concluyen que se debe realizar la determinación de un anti-Xa para valorar los niveles reales de anticoagulación. Además, los controles por punción digital, hoy por hoy, no son tan fiables como la punción venosa61,65-69.

En cuanto al significado clínico de la determinación de los AAF, en el seguimiento del SAF en pacientes anticoagulados la evidencia es escasa65-69. En un estudio prospectivo de pacientes anticoagulados por enfermedad arterial se comparan warfarina y aspirina en la prevención de recidiva de ictus, con seguimiento de 2años69. No hay diferencias significativas entre los pacientes con AAF positivo o no, pero los pacientes con AAF tienen una mayor tasa de eventos (31,7%) frente a los que no los tienen (24%). Los autores concluyen que una detección de AAF sin una confirmación posterior no identifica pacientes de alto riesgo, pero la doble positividad identifica a estos pacientes de alto riesgo. Concluyen también que en jóvenes con ictus deben estudiarse los AAF69.

La relevancia de estos estudios se basa en mejorar el conocimiento de la complejidad de la monitorización de la anticoagulación en pacientes con SAF. No está indicado realizar las pruebas de AAF en pacientes anticoagulados de manera indefinida para el seguimiento, ni durante el tratamiento anticoagulante. No existen datos de que ello suponga un cambio en la actitud terapéutica: tan solo identifica los pacientes de alto riesgo de recidiva70.

Tampoco existen datos en cuanto a su utilidad en determinar los AAF en pacientes con trombosis provocada, pero dado el riesgo hemorrágico asociado a los AVK, en algunos casos se puede individualizar el seguimiento para determinar si precisan tratamiento anticoagulante indefinido o no71,72.

En resumen, hay estudios que muestran la dificultad de medir el AL en presencia de anticoagulantes, tanto para el diagnóstico como para el seguimiento. Se pueden medir los otros AAF (IgM e IgG), pero no existe evidencia consistente en cuanto a su utilidad en el seguimiento a largo plazo, ni que ello suponga un mayor riesgo ni un cambio de actitud terapéutica.

En pacientes con AAF que no cumplen los criterios SAF, ¿cuál es la profilaxis más eficaz?

Recomendación:En pacientes portadores de anticuerpos antifosfolípidos, sin clínica asociada a SAF, se recomienda el tratamiento profiláctico puntual con heparina de bajo peso molecular en situaciones de alto riesgo trombótico (inmovilización prolongada, cirugía reciente, puerperio, estimulación ovárica, etc.) (recomendación de gradoC).

Recomendación:En pacientes con perfil de riesgo bajo solo se recomienda el tratamiento profiláctico cuando hay factores de riesgo cardiovascular asociados. Debe hacerse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico y con la corrección o el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular (recomendación de gradoC).

Recomendación:En pacientes portadores de anticuerpos antifosfolípidos y trombocitopenia asociada se recomienda el tratamiento profiláctico con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (recomendación de gradoC).

Recomendación:En pacientes con perfil de riesgo medio/alto se recomienda el tratamiento profiláctico con dosis bajas de ácido acetilsalicílico de forma indefinida (recomendación de gradoC).

Recomendación:En pacientes portadores de anticuerpos antifosfolípidos, sin clínica asociada a SAF, con deseo concepcional se recomienda valorar el tratamiento profiláctico con dosis bajas de ácido acetilsalicílico de acuerdo al perfil de riesgo (recomendación de gradoC).

En el momento actual, el riesgo trombótico en individuos portadores de AAF (cumpliendo los criterios serológicos), sin clínica asociada, no está bien establecido. Los datos obtenidos de series de pacientes con características muy heterogéneas oscilan en incidencias anuales que van desde el 0% hasta el 7,4%6,73. Los AAF son frecuentes en la población general, y no todos los portadores presentan el mismo riesgo de desarrollar manifestaciones de la enfermedad en el futuro74. De entre todos los factores de riesgo para desarrollar clínica de SAF los expertos coinciden en que cuatro de ellos son fundamentales, y son los que deben guiar la estratificación de los individuos portadores de AAF a la hora de decidir la necesidad o no de profilaxis primaria34,74-77. Estos cuatro factores son el perfil de AAF, la presencia de factores de riesgo cardiovascular, la presencia de otras manifestaciones asociadas al SAF (no incluidas en los criterios) y el hecho de padecer otra enfermedad autoinmune asociada, especialmente LES (tabla 4). Mientras que estos factores de riesgo han mostrado su posible utilidad a la hora de estratificar el riesgo de trombosis en este grupo de individuos portadores de AAF, su papel en el riesgo de desarrollar manifestaciones obstétricas no está tan claro6.

Aunque existe una clara controversia sobre qué pacientes con AAF positivos deben recibir profilaxis primaria, la mayoría de los expertos coinciden en que se debe administrar profilaxis a todos estos pacientes durante situaciones de alto riesgo protrombótico (inmovilización prolongada, cirugía reciente, embarazo y puerperio, estimulación ovárica, síndrome nefrótico, etc.)6,74. Esta recomendación se basa en los datos de dos estudios observacionales en los que los pacientes con AAF positivos sin clínica asociada presentaron una reducción significativa de los eventos trombóticos durante el seguimiento, cuando se les administró profilaxis únicamente durante las situaciones de riesgo (cirugía o inmovilización)25,78(NE 2+).

En el momento actual, solo existe un ensayo clínico que aborda la profilaxis primaria en pacientes portadores de AAF. El ensayo clínico de Erkan et al.79 incluyó 98 pacientes con AAF positivos, con o sin enfermedad sistémica autoinmune, que fueron aleatorizados a recibir ácido acetilsalicílico (AAS) (81mg/día) o placebo y fueron seguidos durante 3años. Este ensayo no encontró un resultado favorable para la profilaxis primaria con AAS. Tres de los 48 pacientes con AAS presentaron trombosis (2,75 casos por 100 pacientes-años) frente a ninguno de los 50 controles, lo que se traduce en un HR de 1,04 (IC95%: 0,69-1,56; p=0,830) (NE 1+). Sin embargo, este estudio ha sido ampliamente criticado por los expertos y presenta numerosas limitaciones. El número reducido de pacientes incluidos, el seguimiento escaso de los mismos, el perfil de AAF de los pacientes y la elevada proporción de pacientes con LES hacen que los resultados de este trabajo se deban interpretar con suma cautela6. A pesar de sus limitaciones, la mayoría de los expertos consideran que en individuos portadores de AAF y con un perfil de bajo riesgo el tratamiento con dosis profilácticas de AAS de forma crónica no está justificado6,74.

Arnaud et al.80 llevaron a cabo un metaanálisis de estudios observacionales, solicitando a los autores de los estudios datos de pacientes individuales para determinar si la AAS tiene un efecto protector sobre el riesgo de primera trombosis en pacientes con AAF positivos sin criterios clínicos de SAF. Se incluyeron 5 estudios de cohortes internacionales que sumaban 497 sujetos y 79 primeras trombosis (3.469 pacientes-años de seguimiento). Tras ajustar por factores de riesgo cardiovascular, por perfiles de AAF y por el tratamiento con hidroxicloroquina (HCQ), el HR para una primera trombosis de cualquier tipo en personas tratadas con AAS a dosis bajas frente a las no tratadas fue de 0,43 (IC95%: 0,25-0,75). El análisis por subgrupos según el tipo de trombosis mostró un efecto protector de la AAS frente a trombosis arterial (HR: 0,43; IC95%: 0,20-0,93) pero no venosa (HR: 0,49; IC95%: 0,22-1,11). El análisis por subgrupos según la enfermedad subyacente reveló un efecto protector de la AAS frente a la trombosis arterial en pacientes con LES (HR: 0,43; IC95%: 0,20-0,94) y en portadores asintomáticos (HR: 0,43; IC95%: 0,20-0,93) (NE 2++). En un estudio observacional prospectivo81 que incluía individuos portadores asintomáticos de AAF, y tras un seguimiento de 9años, se identificaron como principales factores asociados al desarrollo de trombosis la doble/triple positividad de los AAF, la presencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos (tabaquismo) y la presencia concomitante de otras enfermedades autoinmunes. En este estudio, también la profilaxis durante las situaciones de riesgo se asoció con un menor desarrollo de trombosis81(NE 3).

Así pues, y aunque no se puede recomendar profilaxis primaria en todos los individuos portadores de AAF, de acuerdo con la escasa evidencia disponible, todos los expertos coinciden en la necesidad de estratificar el riesgo trombótico de acuerdo a los parámetros antes definidos, en la corrección y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular clásicos, y en la necesidad de profilaxis primaria indefinida con dosis antiagregantes de AAS en los individuos considerados de riesgo6,74. En este grupo de riesgo deben incluirse los pacientes que presenten una enfermedad autoinmune asociada, especialmente el LES74.

De las diversas manifestaciones clínicas asociadas al SAF pero que no están incluidas en los criterios de clasificación de la enfermedad, la trombocitopenia es la única que ha demostrado de manera más concluyente su asociación con un mayor riesgo trombótico75,82-84. En otras manifestaciones, como la afectación cardiaca o cutánea, no se ha podido comprobar de forma concluyente una asociación tan clara con el desarrollo de trombosis o clínica obstétrica.

En el momento actual no existe ningún estudio bien diseñado que evalúe la eficacia de la anticoagulación en pacientes con AAF sin clínica asociada. Tan solo un estudio realizado en una población diferente (SAF obstétrico puro y pacientes con LES) ha comparado el tratamiento con AAS asociado a anticoagulación de baja intensidad (INR de 1,5) frente a dosis antiagregantes de AAS para la profilaxis primaria de fenómenos trombóticos73. A pesar de las limitaciones del estudio, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la prevención de eventos trombóticos entre ambos grupos de tratamiento, pero el grupo que incluía la anticoagulación de baja intensidad sí presentó un mayor número de episodios de sangrado.

Mientras que la información sobre tromboprofilaxis primaria en individuos portadores de AAF es reducida, los estudios publicados hasta la fecha respecto a la profilaxis de complicaciones obstétricas en esta población son todavía, si cabe, más escasos. En el momento actual se considera que las mujeres con SAF obstétrico presentan un mayor riesgo de desarrollar trombosis en el futuro85. Mientras que el tratamiento con heparina asociado a AAS parece eficaz en la prevención de pérdidas fetales tempranas86,87, dicha combinación no ha demostrado su eficacia en la prevención de complicaciones tardías de la enfermedad86-88. La situación clínica que nos ocupa —profilaxis primaria en mujeres portadoras de AAF— es difícil de contestar en el momento actual debido a la falta de estudios en esta población. Por un lado, la solicitud de AAF no suele realizarse en mujeres que no hayan presentado previamente clínica obstétrica, y por otro, en los escasos estudios disponibles se incluye una población de estudio sumamente heterogénea, y en varios de ellos se incluyen pacientes con LES u otras enfermedades autoinmunes89(NE 1+).

El estudio de Amengual et al.89, una revisión sistemática reciente donde se analizan 154 embarazos (92 con tratamiento profiláctico y 62 sin tratamiento), concluyó que no hay evidencia actualmente que demuestre que el uso de AAS a dosis profilácticas sea superior a placebo o a la atención habitual para prevenir resultados obstétricos desfavorables durante el primer embarazo en mujeres sanas portadoras de AAF90-92. En un estudio reciente publicado únicamente en forma de abstract93 se realizó una revisión de 70 embarazos en 62 mujeres portadoras de AAF. Los factores asociados con un peor pronóstico obstétrico fueron la triple positividad para AAF, la presencia de factores de riesgo adquiridos (fundamentalmente factores de riesgo cardiovascular), la presencia de manifestaciones asociadas al SAF y la de manifestaciones «lupuslike». Curiosamente, las pacientes con peor pronóstico obstétrico también recibieron con mayor frecuencia terapia combinada con dosis bajas de AAS y heparina.

¿Cuál es el tratamiento de la enfermedad tromboembólica arterial en un paciente con SAF?

Recomendación:Los pacientes con SAF primario y eventos trombóticos arteriales previos deben ser tratados con anticoagulación estándar (INR2-3) para prevenir recurrencias de trombosis arteriales (recomendación de gradoB).

El manejo de la trombosis arterial en los pacientes con SAF continúa siendo controvertido en cuanto a si se debe realizar con antiagregación plaquetaria, con anticoagulación o con ambas. Y en el caso de la anticoagulación, existe el debate sobre si debe realizarse a dosis para mantener un INR2-3 o que sea más intensa.

Existe mucha controversia en cuanto al manejo de la trombosis arterial, y específicamente de la isquemia cerebral en pacientes con SAF. La dificultad es consecuencia de diversos factores, como: ausencia de estudios bien diseñados prospectivos y aleatorizados; el que en la mayoría de los trabajos no diferencian entre trombosis venosas y arteriales; heterogeneidad metodológica y terapéutica, y, por último, que el diagnóstico de laboratorio de SAF no siempre se ha realizado de forma estricta de acuerdo a los criterios de clasificación. Así pues, como la evidencia científica encontrada para esta pregunta es escasa y no se han identificado estudios primarios que hayan sido diseñados específicamente para responderla, a la estrategia de búsqueda inicial se añadió una búsqueda paralela; pero los artículos obtenidos con ella tampoco respondían a la pregunta clínica, por lo que no han sido incluidos. En los estudios encontrados no se pueden obtener datos individualizados según el tipo de trombosis venosa o arterial, sino que son estudios diseñados para valorar la eficacia del tratamiento de la trombosis, en general, de pacientes con SAF primario.

A la vista de esto, el grupo elaborador decidió al final incluir, por tanto, aquellos estudios en los que o bien no hay distinción entre trombosis venosa y arterial, o que incluyen solo pacientes con trombosis venosa, o pacientes con trombosis arterial, pero que no distinguen entre SAF primario o secundario a LES70,103,104,124.

El subestudio The Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study (APASS), realizado en el contexto del ensayo clínico Warfarin vs Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS), no encontró diferencias significativas entre el uso de antiagregación con AAS y warfarina en la prevención de eventos trombóticos, si bien no hizo distinción entre trombosis venosas y arteriales. Incluso en este trabajo, los autores no encontraron que la presencia de AAF fuera un factor predictor de recurrencia trombótica70(NE 1+).

En un primer momento, estudios retrospectivos realizados en pacientes con SAF sugirieron que la anticoagulación intensa (INR≥3) es más efectiva que las pautas con rangos inferiores estándar106. Tampoco se han encontrado diferencias entre la anticoagulación con warfarina en rango alto (para un INR3-4) o estándar (INR2-3) en dos ensayos clínicos que tampoco discriminaban entre trombosis arteriales y venosas y con la limitación de que la evidencia de estos estudios no puede extenderse a pacientes con eventos trombóticos arteriales previos, pues excluyeron pacientes con ictus previo y aquellos con trombosis recurrentes estando con anticoagulación103,104. Un análisis secundario de estos ensayos muestra que la anticoagulación en rango elevado (INR3-4) podría disminuir el riesgo de recurrencia de eventos trombóticos en pacientes con SAF. No obstante, esta conclusión resulta controvertida. Por una parte, cuando se analizan en conjunto los resultados de los dos únicos ensayos clínicos103,104 paradójicamente se observa un ligero incremento de recurrencias en los pacientes tratados con anticoagulación en rango alto (INR3-4) sin alcanzar la significación estadística (NE 1+). Pero en la revisión sistemática de Ruiz-Irastorza et al.106 se presenta un subanálisis sobre el INR en el momento de la recurrencia trombótica de los trabajos que recogen este dato. Son estudios heterogéneos y el autor concluye que la mayoría de las recurrencias ocurren con un INR inferior a 3 y propone que la anticoagulación intensa podría ser una mejor opción para evitar dichas recurrencias (NE 1+).

Específicamente, las conclusiones relativas al manejo de la isquemia cerebral se basan en estudios que incluyen pacientes con ictus de cualquier origen, análisis conjunto de terapia y no realizan distinción entre SAF primario o secundario a LES. De forma global, no se han encontrado diferencias significativas entre la utilización de antiagregación con AAS y la anticoagulación con warfarina en rango estándar. Sin embargo, en pacientes con SAF primario y antecedentes de evento cerebrovascular isquémico la terapia combinada con AAS y anticoagulación en rango estándar (INR2-3) es eficaz en la prevención secundaria de las recurrencias124(NE 1−).

Aunque la evidencia es limitada, los estudios muestran también que el riesgo de trombosis recurrente y de mortalidad por trombosis es mayor que el riesgo de mortalidad por hemorragia en los pacientes con SAF que reciben anticoagulación incluso en rango INR3-4102-104,106,107,111,116.

Por último, se ha identificado además un documento de recomendaciones elaborado por la asociación americana para el estudio del ictus125, del que se destacan dos de las directrices que formulan para los pacientes con ictus o accidente isquémico transitorio que reúnen criterios de SAF: a)se debe considerar la anticoagulación teniendo en cuenta el riesgo de recurrencia de eventos trombóticos y de sangrado, y b)cuando la anticoagulación aún no se ha iniciado, está indicado el tratamiento con antiagregación (NE 4).

A la vista de los resultados, no se puede confirmar la efectividad de ninguna terapia específica en pacientes con SAF primario y trombosis arterial. No se ha podido demostrar que existan diferencias significativas en la efectividad entre antiagregación y anticoagulación, y tampoco entre utilizar dosis altas y estándar de anticoagulación en la prevención secundaria de trombosis arteriales.

Al no identificarse estudios primarios que evalúen la eficacia de terapias en pacientes con SAF primario y trombosis arterial no podemos generalizar los resultados de los estudios utilizados como evidencia científica a la población diana a la que van dirigidas las recomendaciones. No obstante, el panel de expertos después de revisar la evidencia ha considerado que en pacientes con SAF definido por criterios clínicos y analíticos, particularmente en aquellos con otros factores de riesgo vascular o de elevado riesgo por presentar triple positividad de AAF, se podría recomendar anticoagulación en rango estándar (INR2-3). Finalmente, el grupo elaborador ha decidido también emitir una recomendación para valorar la asociación de antiagregación en casos de haber presentado más de una recurrencia o de mal control de la anticoagulación.

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  Se necesitan investigaciones que puedan avanzar en un mejor conocimiento del valor patogénico tanto de los AAF incluidos como de los que no lo están en los criterios de clasificación del SAF primario.

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  Se deberán realizar investigaciones que permitan consensuar las técnicas más idóneas para identificar los AAF relacionados con la patogenia de las trombosis y de la morbilidad durante el embarazo.

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  Se necesitan estudios tanto in vitro como in vivo para identificar los AAF implicados en la patogenia del SAF, que ayuden a diseñar ensayos clínicos en pacientes sin manifestaciones clínicas.

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  Es necesario realizar ensayos clínicos adicionales con ACOD y en diferentes situaciones clínicas para poder confirmar su eficacia y su seguridad en el SAF.

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  Es necesario desarrollar nuevas herramientas o scores que permitan identificar los individuos asintomáticos portadores de AAF en riesgo de desarrollar fenómenos trombóticos, y especialmente manifestaciones obstétricas de la enfermedad.

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  Se necesitan estudios prospectivos multicéntricos que permitan determinar cuál es la profilaxis primaria más efectiva en individuos asintomáticos portadores de AAF estratificados de acuerdo al perfil de riesgo.

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  Es necesario realizar estudios específicos en pacientes con trombosis venosas y arteriales que incluyan pacientes con diferentes perfiles de riesgo (triple positividad o presencia concomitante de otros factores de riesgo protrombótico).

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  Son necesarios estudios prospectivos que evalúen la posibilidad de suspender la anticoagulación en pacientes con trombosis venosas con bajo riesgo de recurrencia (no triple positividad, isotipos IgM o trombosis coincidiendo con otras situaciones de riesgo como anticonceptivos, cirugía, etc.).

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  Se necesitan también estudios prospectivos que comparen la eficacia de tratar con anticoagulación aislada frente a la combinación con antiagregación en pacientes con trombosis arteriales.