Dado el elevado coste de estos fármacos y la incertidumbre sobre su seguridad a más largo plazo es muy importante que su uso se realice de forma racional. Por ello, diferentes sociedades científicas han elaborado documentos de consenso para el uso de antiTNFalfa en pacientes con EA, con el fin de que los reumatólogos puedan apoyarse a la hora de la toma de decisiones terapéuticas. Entre estos documentos se encuentran los publicados por ASAS/EULAR y por la Sociedad Española de Reumatología (SER)14–17, los cuales han sido recientemente actualizados18,19. Una de las novedades más importantes que aportan dichas actualizaciones es la inclusión en la indicación de tratamiento de los pacientes con los nuevos criterios ASAS de EsA axial y no solo de pacientes con EA en la recomendación de TB20, basado en la gran eficacia que estos agentes han mostrado en pacientes con EsA de reciente inicio activos y refractarios a la terapia convencional, y teniendo en cuenta que los pacientes que cumplen criterios para el diagnóstico de EA también cumplirán los nuevos criterios de EsA axial. Ya en los ensayos clínicos en EA se observaba una mejor respuesta clínica a antiTNFalfa en pacientes con una evolución más corta de la enfermedad21–23, y, posteriormente, estudios en pacientes con EsA axial prerradiológica demuestran que el tratamiento precoz en el curso de la enfermedad consigue mejores tasas de respuesta clínica y de remisión de la enfermedad con evidencia de mejoría medida por imagen por resonancia magnética (IRM), así como periodos libres de síntomas hasta recaída mayor en pacientes tratados más precozmente24–28.

Con respecto a la indicación de antiTNFalfa, las recomendaciones ASAS establecen su uso en paciente con diagnóstico de EA según criterios de Nueva York o que cumplan criterios ASAS para EsA axial en los que que haya fallado el tratamiento estándar y que presenten enfermedad activa durante más de 4 semanas, definiéndose enfermedad activa como una puntuación en el BASDAI≥4 y la opinión de un experto, basada en las características clínicas del paciente, elevación de reactantes de fase aguda, la demostración de progresión radiológica rápida por radiografía o evidencia de inflamación en IRM. Se considera que ha fallado el tratamiento estándar en aquellos pacientes que se mantengan activos a pesar de un ensayo terapéutico con, al menos, 2 AINE durante 4 semanas en total a la máxima dosis recomendada o tolerada, salvo contraindicación. En pacientes con enfermedad predominantemente axial no es obligatorio el uso de los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) previos al inicio de la TB, ya que las evidencias actuales no demuestran su utilidad en pacientes con formas axiales de EsA; no así en pacientes con formas periféricas sintomáticas en los cuales debería haberse intentado al menos una infiltración local con esteroides y normalmente se debería haber probado con un FAME, preferiblemente sulfasalazina (SSZ). En pacientes con entesitis sintomática es obligatorio haber realizado previamente tratamiento local adecuado18. El panel de expertos de la SER considera igualmente la indicación tanto en EA como en pacientes con criterios para EspA axial. En las EsA con afección exclusivamente axial se considera que un paciente es refractario a terapia convencional cuando ha fallado la utilización de al menos 2 AINE durante un período de 4 semanas cada AINE, a la dosis máxima recomendada o tolerada, excepto toxicidad o contraindicación. Cuando la afección sea periférica, además del tratamiento con AINE, debe haberse administrado SSZ durante al menos 3 meses, debiendo valorarse en cada caso la posible utilidad individual del tratamiento con otros FAME. En caso de entesitis, dactilitis, monoartritis u oligoartritis, se debe haber probado además infiltraciones locales con glucocorticoides. En este caso, la TB estaría indicada si a pesar de un tratamiento convencional correcto la enfermedad permanece activa durante más de 3 meses según los siguientes criterios de actividad: BASDAI≤4, valoración general de la enfermedad por el paciente≤4 y valoración global del médico≤2 (medidas por escala visual analógica de 0 a 10). En cualquier caso, a la hora de establecer la indicación definitiva, se considerará de máxima relevancia la opinión de un reumatólogo o de otro médico experto en EsA y en TB19.

La falta de factores predictores de respuesta al tratamiento irrefutables obliga a establecer la indicación de TB en los pacientes con EsA basándose en criterios de actividad y refractariedad a la terapia convencional. Es de gran interés para el clínico la identificación de parámetros que puedan estimar la respuesta a agentes antiTNFalfa. Factores como el mayor grado de actividad de la enfermedad29, los valores de PCR menores de 10mg/l y la presencia de HLAB2730 se han identificado como factores asociados con una mejor respuesta, así como otros factores como la mayor puntuación del dolor lumbar y la mejor capacidad funcional medida por BASFI31. Desde el punto de vista radiográfico, se ha demostrado que los enfermos con mayores alteraciones estructurales evaluadas por mSASSS tienen menos probabilidad de responder al tratamiento32. Un ensayo abierto en fase IIIB con adalimumab identificó que la edad más joven, las concentraciones de PCR más altas y la positividad del HLAB27 se asociaron con una mejor respuesta definida por BASDAI50, ASAS40 o criterios ASAS de remisión parcial33. Lord et al.34 reportaron datos de 261 pacientes del registro británico de TB e identificaron que la presencia de valores más altos de velocidad de sedimentación globular y PCR al inicio fueron el predictor más fuerte de respuesta al tratamiento. En una publicación reciente Rudwaleit et al.35 establecieron el valor predictivo de una combinación de parámetros sobre la respuesta BASDAI50 a los antiTNFalfa, y demostraron que la duración de la enfermedad inferior a 20 años, los valores de PCR por encima de 10mg/l y la presencia de lesiones inflamatorias activas medidas por el score espinal de RM de Berlín se asociaban a una mayor probabilidad de respuesta clínica medida por BASDAI. Recientemente se ha creado un modelo que identifica subpoblaciones de EA con mayor probabilidad de responder al tratamiento con antiTNFalfa mediante la combinación de diferentes factores identificados como predictores basales de respuesta (edad, HLAB27, PCR, estado funcional, presencia de entesitis) que pretende proporcionar una herramienta para decisiones terapéuticas36.

La presencia de manifestaciones extraarticulares actuales o pasadas (uveítis, enfermedad inflamatoria intestinal y psoriasis) es otro factor a tener en cuenta a la hora de establecer la indicación del antiTNFalfa. Por una parte pueden constituir por sí mismas la indicación del tratamiento y, por otra, influyen en la indicación de un anticuerpo monoclonal o un antagonista del receptor. A la hora de determinar el fármaco a utilizar, hay que tener en cuenta que la eficacia sobre las manifestaciones extraarticulares parece diferir de un antiTNFalfa a otro. Etanercept parece no tener efecto sobre la uveítis y la enfermedad inflamatoria intestinal, mientras que la incidencia de exacerbaciones de ambos trastornos parece reducirse con el empleo de infliximab37. Se dispone de una cantidad superior de datos con infliximab que con adalimumab que demuestran que infliximab es muy eficaz para tratar la inflamación subyacente en las manifestaciones extraarticulares de los pacientes con EsA38–40. Las diferencias en el modo de acción de estos fármacos pueden explicar estas variaciones, ya que se cree que infliximab y adalimumab forman complejos altamente estables con el TNFalfa tanto soluble como el transmembrana, mientras que etanercept solo bloquea el TNFalfa soluble formando complejos relativamente inestables41, lo que podría explicar que los anticuerpos monoclonales puedan ser más favorables en el tratamiento de ciertas manifestaciones extraarticulares asociadas a las EsA como la uveítis y la inflamación intestinal42,43, aunque los 3 han mostrado eficacia en psoriasis.

Otro aspecto a tener en cuenta para la optimización del tratamiento en pacientes que se encuentren en tratamiento con antiTNFalfa es establecer tiempos de seguimiento que permitan valorar de forma adecuada la respuesta sin prolongar de forma innecesaria el tratamiento en pacientes que no están respondiendo a la terapia. Para ello es importante seguir las recomendaciones disponibles, las cuales son fruto de una revisión exhaustiva de la literatura y permiten unificar criterios entre los reumátologos. El grupo ASAS/EULAR recomienda que la respuesta debería evaluarse tras al menos 12 semanas de tratamiento, y establece como criterios de respuesta una mejoría medida por BASDAI de≥50% respecto a la basal o un cambio absoluto de≥2cm y la opinión del experto18. Para el panel de expertos de la SER, el tiempo de valoración de respuesta recomendado es de 4 meses, y considera criterios de respuesta la mejoría del BASDAI en los mismos términos que para ASAS/EULAR, junto con una disminución del 50% o de 2cm en la escala visual analógica global del paciente y del dolor raquídeo o disminución de los reactantes de fase aguda19. Considerando la evidencia disponible, la IRM es una herramienta que nos puede servir de ayuda para evaluar la actividad de los pacientes con EsA en casos en los que tengamos dudas, ya que permite objetivar actividad inflamatoria44.

En el paciente respondedor con criterios de baja actividad o remisión clínica unos planteamientos importante que podrían contribuir a reducir costes y evitar potenciales efectos adversos podrían ser la reducción e incluso suspensión de la terapia en estos pacientes, la utilización de dosis más bajas de antiTNFalfa en determinados casos, o valorar la posibilidad de tratamiento a demanda.

La opción de suspender la terapia en los pacientes que se encuentran con baja actividad o remisión de la enfermedad durante largos periodos de tiempo ha sido revisada por Andreu et al.45 y previamente por Gratacós et al.46 en 2 artículos de revisión, y ambos concluyeron que la retirada sistemática del tratamiento biológico en pacientes con EA no es una opción terapéutica aconsejable ni en aquellos pacientes con buena respuesta clínica porque la recaída es la constante y es necesario su uso continuado para el adecuado control sintomático. Estas conclusiones se basan en 2 estudios abiertos que exploraron esta alternativa. Uno de ellos incluyó a 42 pacientes con EA sin actividad clínica bajo tratamiento con infliximab durante al menos 3 años, a los cuales se le suspendió el tratamiento y en los que se observó una recaída clínica de la enfermedad en el 25% a las 12 semanas y del 97% de los pacientes al año, con un tiempo medio de recaída de 17,5 semanas, siendo la recaída más precoz en pacientes con BASDAI>3 y PCR>6mg/l en el momento de la suspensión47. Todos los pacientes respondieron de forma adecuada tras la readministración de infliximab48. Otro estudio observacional realizado por Brandt et al.49 con etanercept mostró los mismos resultados en un grupo de 26 pacientes a los que se les siguió durante 54 semanas, con una recaída del 100% a las 36 semanas y rápida respuesta tras su reintroducción. El grupo de trabajo español REMINEA publicó en forma de abstract un trabajo en el que se realizó una retirada sistemática de infliximab en 36 pacientes en remisión clínica durante al menos 2 infusiones consecutivas después de la fase de inducción, observándose una tasa de recaída en el 58% a los 6 meses50. Probablemente las tasas más bajas de recaídas en este trabajo se relacionan con que el tiempo de seguimiento fue más corto.

Otra posibilidad en pacientes con enfermedad controlada es utilizar dosis más bajas de antiTNFalfa para mantener el control de la enfermedad evitando la recaída. Teniendo en cuenta que la dosis de infliximab usada en EA fue establecida tomando como base el esquema de tratamiento en la enfermedad de Crohn según el concepto del grupo de las EspA como un grupo de enfermedades interrelacionadas, podemos afirmar que el régimen de tratamiento óptimo no ha sido demostrado en ensayos clínicos diseñados para ese fin. Pequeños estudios observacionales con infliximab51–53 sugieren que la dosis de 3mg/kg cada 8 semanas desde el inicio en pacientes con EA puede ser efectiva con un perfil de seguridad similar a la dosis de 5mg/kg, encontrando tasas de respuesta de entre el 40-50% a los 4 años. Maksymowich et al.54 en un estudio abierto doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración demostraron una reducción del edema medido por IRM del 55,1% en el score SPARCC sobre 6 unidades discovertebrales, pero son estudios con poblaciones limitadas. El único ensayo clínico frente a placebo (CANDLE trial)55 incluyó a 76 pacientes con EA aleatorizados a recibir placebo o infliximab en dosis de 3mg/kg en las semanas 0, 2 y 6, y posteriormente todos recibieron infliximab 3mg/kg cada 8 semanas, con un seguimiento de 12 semanas y una posterior fase de extensión abierta hasta la semana 50. Se encontró mejoría medida por ASAS20 en el 53,8% a la semana 12. A los pacientes que no alcanzaron respuesta a las semanas 22 y 38 se les aumentaba la dosis a 5mg/kg, resultando que un 68% de los paciente habían aumentado dosis a la semana 38 por pérdida de respuesta. La PCR elevada al inicio se asoció a la necesidad de dosis más altas de infliximab. Como conclusión de estos datos podemos plantear usar dosis bajas en pacientes seleccionados, ya que un porcentaje no despreciable de ellos puede alcanzar respuesta, y valorar la posibilidad de aumentar las dosis en pacientes que no consigan respuesta o presenten pérdida de eficacia secundaria.

Con etanercept los datos disponibles son escasos y se trata de pacientes con EA con baja actividad en los que se redujo la dosis o el intervalo de tratamiento. Un estudio coreano restropectivo con 107 pacientes con EA y 79 pacientes con AR observó una reducción del intervalo de dosis de 12,7±7 días a los 21 meses con mantenimiento de la reducción del BASDAI y del descenso de la PCR en estos pacientes, en comparación con los pacientes con AR en los que el intervalo de dosis fue de 5,1±1,8 días durante el mismo tiempo56. Otro estudio abierto observacional con 16 pacientes en tratamiento con etanercept que redujeron dosis de acuerdo con el criterio del reumátologo tratante y las preferencias del paciente a dosis e intervalos variables, demostró eficacia a los 6 meses con mantenimiento del BASDAI en 1,6 y de la PCR en 1,3mg/l57. Por tanto, al igual que con infliximab, estrategias de reducción de dosis en pacientes con baja actividad pueden ser usadas para mejorar el coste-efectividad del tratamiento.

Por último, una cuestión que ha sido analizada en un ensayo clínico es la eficacia del tratamiento a demanda58. Doscientos cuarenta y site pacientes con EA activa fueron aleatorizados para recibir infliximab 5mg/kg cada 6 semanas (tratamiento continuo) o según recurrencia (tratamiento a demanda), tras un tratamiento inicial de inducción con 3 infusiones a las 2 y 4 semanas tras la primera dosis, con un seguimiento de un año. Una mayor proporción de pacientes del grupo continuo consiguió criterios de respuesta ASAS20 a la semana 58 (75 versus 46%; p<0,0001). La media de infusiones tras la dosis de inducción fue de 5,8±2,2 en el grupo continuo versus 3,5±3 en el grupo a demanda. La adición de metotrexate en el grupo a demanda no afectó de forma significativa la proporción de pacientes que respondieron ni el número de infusiones administradas. Los autores concluyen que el tratamiento continuo con infliximab es más eficaz que el tratamiento a demanda, y que la adición de metotrexate no proporciona beneficio significativo.

En conclusión, a la luz de los datos presentados, puede concluirse que la suspensión del tratamiento en pacientes con enfermedad controlada o el tratamiento a demanda parecen no ser opciones aconsejables en pacientes con EspA, sin embargo, la reducción de dosis de etanercept en pacientes que hayan respondido al tratamiento inicial o el tratamiento con dosis bajas de infliximab con intensificación del tratamiento en caso de pobre respuesta, pueden ser considerados en determinados casos con el objetivo de mejorar el perfil de seguridad y coste-efectividad del tratamiento. El documento SER contempla la posibilidad de reducir dosis o alargar el intervalo en pacientes con criterios de mínima actividad por lo menos 2 evaluaciones consecutivas, con un nivel de evidencia 2a y un grado de recomendación B19.

No hay evidencia de que con un aumento de dosis o con reducción del espacio entre dosis mejore la respuesta. Los datos disponibles son muy escasos; un estudio de extensión con 10 pacientes que no respondieron al tratamiento a la pauta habitual de infliximab a la semana 30 donde solo mostraron mejoría con la reducción del intervalo en 2 de ellos (22,2%)59, y un ensayo clínico aleatorizado con 108 pacientes que recibieron etanercept 50 o 100mg/semana en el que la dosis más alta no demostró un aumento significativo de la eficacia respecto a la dosis habitual60.

Con respecto al cambio entre antiTNFalfa o switching los estudios demuestran que, al igual que en la AR, es una opción terapéutica útil en pacientes con EA y que la falta de respuesta a un antiTNFalfa no predice la respuesta a otro. Varios estudios observacionales demostraron inicialmente que el cambio de infliximab a etanercept o adalimumab conseguía respuestas adecuadas independientemente de que la causa del cambio fuese ineficacia o toxicidad61–64; y posteriormente estudios observacionales como el estudio RHAPSODY33 corroboraron dichos resultados en 1.250 pacientes tratados con adalimumab tras fallo a infliximab o etanercept, aunque la respuesta fue inferior a la obtenida en pacientes naive. Asimismo, datos de grandes registros de TB como el español65, el británico66 y el noruego67 muestran que el switching a un segundo o un tercer antiTNFalfa puede ser efectivo hasta en un tercio de los pacientes, con respuesta clínica mantenida en el tiempo.

La introducción de los inhibidores del TNFalfa ha revolucionado de forma considerable el tratamiento de las EsA en la última década. El uso óptimo del tratamiento biológico puede cambiar el curso natural de la enfermedad en términos de disminución de la discapacidad a la cual esta conduce por su propia evolución. Existe una considerable cantidad de datos clínicos en relación con la eficacia del tratamiento y, sin embargo, todavía hay cierta incertidumbre sobre cómo optimizar su uso en la práctica clínica. Algunas de estas cuestiones se relacionan con el momento óptimo para comenzar la terapia, los regímenes de dosificación adecuada y las opciones de modificación del tratamiento en función de la respuesta del mismo. La optimización del tratamiento pasa por una selección racional del paciente estableciendo la indicación según criterios de actividad, siguiendo las recomendaciones disponibles y valorando características de la enfermedad que puedan influir en la respuesta a la terapia. Una vez que un se ha iniciado una TB, lo más importante es la estrecha monitorización de la enfermedad. Se sabe que es necesario un tratamiento mantenido para minimizar el riesgo de recaída, pero en determinados casos es posible la modificación del régimen de tratamiento (como la reducción de la dosis o la ampliación del intervalo de administración). En pacientes no respondedores, el cambio entre antiTNFalfa es actualmente la opción más eficaz ya que actualmente no se ha demostrado la utilidad del uso de fármacos que bloquean otras dianas terapeúticas. Todos estamos de acuerdo en que el tratamiento óptimo puede reducir los costes derivados del uso de este tipo de terapias y, al mismo tiempo, intentar mejorar su efectividad y seguridad.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.