Reumatología Clínica Reumatología Clínica
Reumatol Clin. 2006;2:42-6. - Vol. 2 Núm.Extra.3

Tratamiento de la esclerosis sistémica

Gabriel Medrano Ramíreza, Olga Lidia Vera-Lastrab, Luis J Jarac

a Departamento de Reumatología. Hospital General de México. SS. México DF. México.
b Departamento de Medicina Interna. Universidad Nacional Autónoma de México. México DF. México.
c Universidad Nacional Autónoma de México. División de Investigación. Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret. Centro Médico La Raza. IMSS. México DF. México.

Palabras clave

Tratamiento. Esclerosis sistémica. Antagonistas de los receptores de la angiotensina. Antifibróticos. Inmunodepresores. Bosentán. Trasplante de células hematopoyéticas.

Resumen

El tratamiento de la esclerosis sistémica se basa en 3 tipos de medicamentos modificadores de la enfermedad: fármacos que previenen el daño vascular, agentes antifibróticos e inmunomoduladores e inmunodepresores. Los fármacos que previenen el daño vascular son: los antagonistas del calcio, los análogos de las prostaglandinas, los bloqueadores de los receptores de endotelina (bosentán), los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, los antagonistas de los receptores de la angiotensina y los inhibidores de la 5'-fosfodiesterasa, y han demostrado eficacia en el fenómeno de Raynaud, la crisis renal y la hipertensión arterial pulmonar. En contraste, los resultados del tratamiento de la fibrosis son poco alentadores y la D-penicilamina continúa siendo motivo de controversia. La terapia inmunodepresora con ciclofosfamida y el trasplante de células hematopoyéticas pueden ser beneficiosos. El conocimiento de la patogenia molecular de la esclerosis sistémica conducirá a nuevas estrategias de tratamiento.

Artículo

Introducción

Aunque estamos lejos de tener tratamientos con eficacia comprobada para la esclerosis sistémica (ES), en la actualidad se han producido avances en el tratamiento de determinados órganos que han modificado el curso clínico de la enfermedad. Los medicamentos modificadores de la ES disponibles se pueden dividir en 3 grupos principales: fármacos que previenen el daño vascular, agentes antifibróticos e inmunomoduladores e inmunodepresores1.

Preventivos de daño vascular

El fenómeno de Raynaud (FR), la manifestación vascular más frecuente de la ES, inicialmente requiere medidas generales como evitar el frío y el tabaquismo, eliminar medicamentos agravantes como los bloqueadores beta y tratar de mantenerse en climas templados. El uso de medicamentos se restringe a pacientes con ataques frecuentes o prolongados y que causen dolor o estén generando isquemia.

Los antagonistas del calcio son el tratamiento de primera elección. El nifedipino ha demostrado eficacia para disminuir la frecuencia y la gravedad del FR2. El diltiazem es otro fármaco de este grupo, útil sólo en el Raynaud primario, más no en el fenómeno de Raynaud de pacientes con ES3. Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II como losartán han demostrado una eficacia superior al grupo de los antagonistas del calcio. El losartán fue superior a nifedipino para disminuir la gravedad, la frecuencia y los síntomas relacionados con el FR4. El iloprost, un análogo de las prostaglandinas, que se introdujo en el mercado en el año 1991, produce vasodilatación e inhibición de la agre-gación plaquetaria. Sin embargo, en FR secundario a ES no fue superior a nifedipino5. En otro estudio, el iloprost por vía intravenosa disminuyó la frecuencia y la severidad de los ataques del FR y curó úlceras, además, con un efecto prolongado. Otro análogo, ci saprost, comparado con placebo, no ha sido útil en el FR6.

Recientemente se han demostrado efectos beneficiosos con el uso de inhibidores de la 5'-fosfodiesterasa. El sildenafil en dosis de 50 mg/12 h disminuyó la intensidad y la duración de los ataques de FR7-9. Otros estudios han confirmado la eficacia de este medicamento en dosis de 12,5-100 mg/día10. La nitroglicerina tópica se ha utilizado en pacientes con FR y ES, y se ha encontrado un incremento significativo en el flujo sanguíneo, comparado con el grupo placebo11. La ketanserina, el prazocin y el ciclofenil han demostrado poco beneficio e importantes efectos adversos, por lo que han caído en desuso12-14.

La activación de las células endoteliales desencadena alteraciones vasculares en pacientes con ES, y la endotelina es un péptido producido por éstas células vasculares y un potente vasoconstrictor15. El bosentán, un antagonista de los receptores de endotelina, ha demostrado su utilidad en el FR, con reducción significativa de las úlceras digitales después de 16 semanas de tratamiento; el efecto secundario del bosentán fue transaminasemia16. El bosentán ha demostrado eficacia en hipertensión arterial pulmonar (HAP). En dosis de 125 mg/12 h mejoró significativamente la distancia caminada en 6 min y demostró ser un tratamiento eficaz de la HAP en ES; este efecto benéfico se puede mantener hasta 1 año. De acuerdo con las guías clínicas, actualmente el bosentán es un tratamiento de primera línea para la HAP17,18.

Terapia antifibrótica

En las décadas de los años setenta y ochenta, se estudió el efecto antifibrótico de la colchicina en la ES, al inicio con optimismo, pero posteriormente con resultados poco alentadores19,20. La D-penicilamina en dosis de 750-900 mg se ha utilizado en la ES, y se ha señalado que puede mejorar la esclerosis cutánea y la supervivencia a 5 años21. Un estudio prospectivo a 15 años en 69 pacientes con ES demostró que la D-penicilamina (750 mg/día) mejoró significativamente la afección cutánea, previno la crisis renal y la progresión de la afección pulmonar y prolongó la sobrevida de los pacientes con ES temprana y rápidamente progresiva22. En 1999, un estudio clínico controlado comparó dosis altas de D-penicilamina con dosis bajas (1.000 mg/día y 125 mg/día) en pacientes con ES de inicio temprano, en general no hubo diferencias en el desenlace final. La afección cutánea, la frecuencia de crisis renal y la mortalidad fueron similares en ambos grupos23. Un estudio reciente en 65 pacientes con ES tampoco mostró mejoría de las pruebas de función pulmonar y afección cutánea después de un seguimiento de 10 años y un tratamiento de por lo menos 3 años con D-penicilamina24. Otro estudio clínico controlado de pacientes con ES y D-penicilamina en dosis altas y bajas fue incapaz de definir la efectividad de cualquiera de las dosis utilizadas. Se recomienda que para los futuros ensayos clinicoterapéuticos para modificar la enfermedad es necesario utilizar las guías del Colegio Americano de Reumatología25.

La relaxina, una hormona relacionada con el embarazo con propiedades antifibróticas, se ha usado en la ES. Un ensayo clínico evaluó la eficacia de relaxina humana recombinante en dosis de 25 o 100 mg/kg/día o placebo en 68 pacientes con ES difusa de menos de 5 años de evolución, y encontró que la dosis de 25 mg/kg/día disminuyó significativamente la afección cutánea medida por la escala de Rodnan, la capacidad vital forzada, la apertura oral, la extensión de las manos y las evaluaciones globales. Sin embargo, la eficacia de este tratamiento es controvertido26-28.

El interferón se ha considerado útil en el tratamiento de varios procesos fibróticos, incluida la ES; sin embargo, algunos estudios han demostrado incremento en el riesgo de crisis renal hipertensiva29,30; el tratamiento con interferón alfa presentó muchos más eventos adversos que un beneficio terapéutico31,32.

Terapia inmunomoduladora

La ciclosporina A se administró en dosis de 2,5 mg/kg/día más iloprost, y se observó una disminución en los valores de interleucina 6, mejoría en el puntaje de Rodnan, en la disfagia y en la capilaroscopia, sin cambios pulmonares ni renales. Un estudio abierto a 3 años en ES con dosis de 2,5 mg/kg/día mostró mejoría cutánea, gastrointestinal y respiratoria33, pero en dosis de 5 mg/kg/día las alteraciones renales fueron frecuentes34.

En 9 pacientes con ES difusa de menos de 5 años de evolución, se utilizó etanercept (antirreceptor del factor de necrosis tumoral alfa), 25 mg SC 2 veces por semana durante 6 meses; 4 pacientes tuvieron mejoría cutánea. Son necesarios nuevos estudios para confirmar su eficacia35.

La talidomida, por su efecto inmunomodulador, se usó en 10 pacientes con ES, y mostró mejoría del reflujo gastroesofágico, las lesiones cutáneas y las úlceras digitales y, por histología, regresión de la fibrosis y reaparición de los apéndices cutáneos normales36. El metotrexato no demostró eficacia clínica en 2 estudios controlados37,38.

El trasplante de células hematopoyéticas (TCH) actualmente se reconoce como un tratamiento potencial para pacientes con ES y otras enfermedades autoinmunitarias en quienes han fallado los tratamientos convencionales. En ES ha mejorado la calidad de vida y ha disminuido la mortalidad39. Recientemente, en un estudio de fases I-II, 8 pacientes con enfermedades autoinmunitarias, 5 de éstos con ES, fueron sometidos a TCH autólogo, y se obtuvo mejoría importante de la afección cutánea y pulmonar40. Durante los últimos 10 años, más de 700 pacientes con enfermedades autoinmunitarias, con ES cerca de un centenar de ellos, han sido tratados con TCH, y se ha obtenido remisión prolongada en alrededor de un tercio de los pacientes41.

Perspectivas terapéuticas

Hay indicios de que el factor beta transformador del crecimiento y la vía de señales intracelulares tienen un papel importante en el desarrollo de la fibrosis. Agentes terapéuticos como el factor de crecimiento del hepatocito y la halofuginona han demostrado prevenir esta fibrosis en modelos animales de ES y pueden ser futuros tratamientos de ésta42.

La presencia de marcadores de activación plaqueta ria como la betatromboglobulina y el factor 4 deriva do de las plaquetas en el lavado bronquialveolar de pacientes con ES temprana y afección pulmonar intersticial indica un papel benéfico de los fármacos antiagregantes para prevenir la afección pulmonar intersticial43.

Un análisis de los ensayos clínicos controlados en ES indica que los tratamientos usados para las complicaciones vasculares han demostrado hasta ahora eficacia en el tratamiento de la crisis renal y la HAP, pues mejoran la función y la calidad de vida, por lo que estos medicamentos son considerados como verdaderos agentes modificadores de la enfermedad. La terapia inmunodepresora con ciclofosfamida y el TCH también han demostrado eficacia y se están realizando estudios clínicos controlados. En contraste, la terapia antifibrótica ha sido desalentadora, pero las nuevas estrategias contra la fibrosis basadas en los mecanismos moleculares de la ES son prometedores44.

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