Los anticuerpos antifosfolípido (aPL) son una familia heterogénea de anticuerpos que están dirigidos contra fosfolípidos y proteínas fijadoras de fosfolípidos. Actualmente, los marcadores serológicos convencionales para síndrome antifosfolípido (SAF) incluyen anticoagulante lúpico (AL) y anticuerpos anticardiolipinas (aCL) usando ensayos de fase sólida1. Hay un interés creciente en nuevos aPL, especialmente anticuerpos contra el dominio 1 de la B2 glicoproteína 1 (anti-D1 B2GP1) y anticuerpos antifosfatidilserina/protrombina (PS/PT), entre otros. Los aPL novedosos pueden otorgar información adicional en la estratificación del riesgo, e identificar pacientes con determinaciones persistentemente negativas de aPL convencionales, también conocidos como pacientes con SAF seronegativo2.

El SAF se define como primario o asociado con una enfermedad autoinmune subyacente. El SAF primario se presenta en pacientes en los que no hay evidencia clínica ni de laboratorio de otra condición. Por otro lado, el SAF asociado o secundario se puede relacionar con otras enfermedades, más comúnmente lupus eritematoso sistémico (LES)1.

La evaluación del perfil de aPL tiene implicaciones diagnósticas y ayuda para la estratificación del riesgo. La triple positividad de aPL se ha asociado con alto riesgo de un primer evento trombótico y de recurrencia de los mismos3,4, y es un factor de riesgo independiente asociado con complicaciones gestacionales tales como una menor tasa de nacidos vivos, una mayor tasa de restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), abrupcio de placenta, entre otros5.

Los anticuerpos anti-D1 B2GP1 y anti-PS/PT IgG/IgM fueron significativamente más altos en pacientes con SAF que aquellos sin SAF6. Un estudio italiano de pacientes con SAF primario7 encontró que varias características clínicas y serológicas se asociaban con altos títulos de anticuerpos anti-PS/PT. Los títulos de anticuerpos anti-PS/PT IgG e IgM fueron significativamente mayores en pacientes con trombosis y morbilidad obstétrica que en aquellos con trombosis o morbilidad obstétrica solas. Otro estudio de pacientes con SAF, quienes se encontraban buscando la concepción, encontró que los anticuerpos anti-PS/PT estaban significativamente asociados con complicaciones tardías del embarazo, RCIU y preeclampsia. Además, los títulos de anticuerpos anti-PS/PT IgG tuvieron una correlación inversa estadísticamente significativa con el peso neonatal al momento del parto8. Una revisión sistemática encontró que la medición de rutina de anticuerpos anti-PS/PT (isotipos IgG e IgM) podría ser útil para establecer el riesgo trombótico en pacientes con trombosis previa o LES9.

Los anticuerpos anti-D1 B2GP1 se han asociado con episodios trombóticos, incluyendo trombosis venosas y arteriales10,11, y se han encontrado en títulos altos en pacientes con múltiples positividades de aPL12,13.

A la fecha, no es clara la significación de los títulos de aPL, especialmente los aPL novedosos, en pacientes con SAF primario. El objetivo de este estudio fue analizar un panel de aPL, tanto convencionales como novedosos en pacientes con LES y SAF primario, describir las diferencias de los títulos de aPL en ambos grupos, y evaluar las asociaciones clínicas de aPL novedosos, incluyendo el riesgo de eventos recurrentes.

Nuestros resultados muestran diferencias significativas en los títulos de anti-PS/PT entre pacientes con SAF primario y pacientes con LES y SAF. Además, se encontraron asociaciones fuertes entre nuevos aPL con manifestaciones criterio (trombosis y morbilidad obstétrica) y no criterio tales como trombocitopenia.

La información sobre el rol diferencial de nuevos aPL es limitada. En un estudio chino de pacientes con SAF primario (n=101), SAF secundario (n=140) y controles, incluyendo pacientes sin trombosis (n=161) y controles sanos (n=39), los títulos séricos de anti-PS/PT IgG e IgM fueron significativamente mayores en pacientes con SAF primario y SAF secundario comparados con pacientes con trombosis sin SAF, con morbilidad obstétrica sin SAF, con LES sin trombosis y controles sanos. Sin embargo, los niveles de anti-PS/PT IgG o IgM no fueron significativamente diferentes entre pacientes con SAF primario y SAF secundario18.

Los aPL no criterio, incluyendo anti-B2GP1 IgA, anti-D1 B2GP1 y anti-PS/PT se han propuesto como marcadores útiles en pacientes con SAF seronegativo (pacientes con manifestaciones clínicas de SAF aunque con resultados negativos de aPL convencionales)19.

Aunque los nuevos aPL no son medidos usualmente en la práctica clínica diaria, algunos estudios han sugerido que son útiles como pruebas complementarias para identificar pacientes con SAF seronegativos para los aPL convencionales20,21. Sin embargo, dado que no incluimos ningún caso de SAF seronegativo, este posible valor diagnóstico adicional no fue evaluado en el presente estudio.

El SAF primario es una entidad bien reconocida, progresando a LES u otras enfermedades autoinmunes en solo el 0,6-11% de los pacientes. En 2005, en un estudio de cohorte multicéntrico que incluyó 128 pacientes con SAF primario, reportamos que alrededor del 8% de los pacientes cumplían criterios de LES luego de una media de seguimiento de 9 años22. En una cohorte europea de 1.000 pacientes con SAF, luego de un seguimiento de 10 años, solo 3/531 pacientes (0,6%) inicialmente diagnosticados como SAF primario fueron reclasificados como LES23. En otro estudio multicéntrico europeo de 115 pacientes con SAF, se reportó que solo 13 (11%) desarrollaron una franca enfermedad autoinmune, 7 pacientes desarrollaron LES, 2 síndrome de Sjögren y 4 enfermedad indiferenciada del tejido conectivo luego de un seguimiento de 18 años24. Un estudio reciente de 100 pacientes franceses con SAF primario encontró que ninguno desarrolló LES luego de una mediana de seguimiento de hasta 12 años25.

Múltiples marcadores de enfermedad no son exclusivos de sus enfermedades más representativas, pero los títulos altos suelen ser un distintivo de cada enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con vasculitis asociada a ANCA suelen tener títulos más altos de ANCA que los pacientes con otras enfermedades inflamatorias positivas para ANCA, incluyendo pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o LES26.

A pesar de un seguimiento breve en nuestro estudio, alrededor del 9% de los pacientes tuvieron nuevos episodios trombóticos, en algunos casos en pacientes con anticoagulación oral. En particular, los pacientes positivos para anticuerpos anti-B2GP1 IgG tuvieron un mayor riesgo de recurrencia. La triple positividad de aPL como marcador de mayor riesgo de recurrencia fue reportado hace más de 10 años por Pengo et al.3. Un estudio reciente reportó una mayor tasa de eventos trombóticos en aquellos pacientes con anti-PS/PT IgG positivos27 y Abu-Zeinag et al.28 reportaron que el 18% de los pacientes desarrollaron un evento trombótico luego de 48 meses de seguimiento, especialmente aquellos con una enfermedad autoinmune subyacente, sin embargo, como en nuestro estudio, no documentaron relación con la positividad de AL o la triple positividad.

No hay consenso para la monitorización de los títulos de aPL durante el seguimiento y sobre el impacto de los niveles de aPL. Recientemente, Khawaja et al.29, describieron que la presencia de aCL y, en menor proporción, AL, puede ser negativa luego de eventos trombóticos en pacientes con LES. Por otro lado, Nuri et al.30, encontraron una reducción significativa de los títulos de aPL en pacientes con SAF primario expuestos a hidroxicloroquina (HCQ) en comparación con aquellos sin HCQ, y una potencial reducción en la incidencia de la recurrencia de trombosis arterial en pacientes con SAF primario tratados con HCQ.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones:

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  Primero, solo medimos los aPL en el momento de la inclusión al estudio y, por lo tanto, no podemos determinar si los títulos de anti-D1 B2GP1 y anti-PS/PT cambiaron en el tiempo.

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  Segundo, se incluyó un número relativamente bajo de pacientes con SAF primario comparados con aquellos con LES mas SAF, pero en la misma proporción (1:4) que usualmente se ve en la práctica clínica entre SAF primario y SAF asociado a LES. A pesar de dicho número relativamente bajo de casos, pudimos reportar que los títulos séricos de anti-PS/PT fueron el doble de altos en pacientes con SAF primario que en aquellos con LES y SAF. Sin embargo, algunas de dichas diferencias fueron no estadísticamente significativas, aunque con mayor tendencia de títulos elevados de anti-D1 B2GP1 en pacientes con SAF primario. Si bien el hallazgo estadísticamente significativo se redujo a anticuerpos anti-PS/PT y aCL, hay una diferencia numérica de los títulos de anticuerpos anti-D1 B2GP1 a favor de los pacientes con SAF primario. No obstante, el hallazgo pudo ser no significativo por el tamaño de muestra reducido. Esto va en concordancia con nuestros resultados de títulos altos de otros anticuerpos no criterio.

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  Tercero, se encontró una prevalencia alta para la positividad de AL comparado con otras cohortes. Esto puede ser debido a, en parte, el lugar de reclutamiento de muchos pacientes con SAF primario, que venían de la clínica de anticoagulación luego de una prueba de AL confirmatorio positivo.

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  Cuarto, no pudimos identificar pacientes con SAF seronegativo, debido a que todos los pacientes se clasificaron como SAF de acuerdo con el criterio de al menos un aPL clásico en el momento del reclutamiento. El periodo del estudio fue relativamente corto, pero a pesar de ello pudimos identificar nuevos episodios trombóticos. Finalmente, la mayoría de nuestros pacientes fueron de raza mestiza y, por lo tanto, nuestros hallazgos no son necesariamente generalizables a otras poblaciones.

En conclusión, para nuestro conocimiento, este es el primer estudio que describe diferencias en títulos séricos de nuevos aPL en pacientes con SAF primario o LES con SAF. Esto puede generar hipótesis en el rol diferencial de nuevos aPL en pacientes tanto con SAF primario como SAF secundario relacionado con enfermedades autoinmunes sistémicas. Si los títulos de anti-D1 B2GP1 y/o anti-PS/PT son útiles en discriminar entre pacientes con SAF primario o secundario requiere análisis posteriores.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.