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serol&#243;gicas e histopatol&#243;gicas&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas son amplias&#44; y la afecci&#243;n caracter&#237;stica de la enfermedad son las gl&#225;ndulas de secreci&#243;n exocrina &#40;lacrimales&#44; salivales y p&#225;ncreas&#41;&#59; sin embargo&#44; se ha descrito esta enfermedad como pr&#225;cticamente universal al afectar casi cualquier &#243;rgano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">2-6</span></a>&#46; El diagn&#243;stico serol&#243;gico se basa en niveles elevados de IgG4 &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>135<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#59; sin embargo&#44; este criterio no es absoluto&#44; pues reconocemos a pacientes sin elevaci&#243;n de esta subclase de inmunoglobulina con ratificaci&#243;n diagn&#243;stica&#44; y m&#225;s a&#250;n se han descrito elevaciones de esta inmunoglobulina en otras patolog&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El criterio diagn&#243;stico con mayor especificad es el histol&#243;gico&#44; por lo que se requiere demostraci&#243;n de acuerdo con los criterios histopatol&#243;gicos de la enfermedad &#40;&#237;ndice IgG&#47;IgG4&#44; fibrosis estoriforme&#44; flebitis obliterante&#41;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reconocimiento reciente de la enfermedad nos ha permitido reclasificar pacientes que previamente reconoc&#237;amos como portadores de &#171;pseudotumor inflamatorio&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El objetivo primario de nuestro estudio fue evaluar la prevalencia de enfermedad relacionada con IgG4 en biopsias de pacientes enviadas al servicio de Patolog&#237;a de nuestro hospital&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio cl&#237;nico-histol&#243;gico retrospectivo&#46; Se analizaron los reportes de biopsias del servicio de patolog&#237;a del Hospital Central &#171;Dr&#46; Ignacio Morones Prieto&#187; en el per&#237;odo 7 de enero de 2011 a 28 de junio de 2013&#46; El estudio se dividi&#243; en 3 fases&#59; la primera se realiz&#243; mediante la b&#250;squeda de los reportes de biopsia en la base de datos de patolog&#237;a que incluyeran datos sugerentes de enfermedad relacionada con IgG4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En esta fase&#44; ninguno de los espec&#237;menes se hab&#237;a sometido a tinciones de inmunohistoqu&#237;mica para IgG4&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la primera fase&#44; 2 de los investigadores &#40;DHV y TJP&#41; realizaron b&#250;squeda manual de los reportes histol&#243;gicos de todos los espec&#237;menes de enero de 2011 a junio de 2013&#44; un total de 23&#46;720 biopsias que cumplieran con las caracter&#237;sticas histol&#243;gicas &#8212;no inmunohistoqu&#237;micas&#8212; para enfermedades relacionadas con IgG4&#44; como&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>reacci&#243;n inflamatoria inespec&#237;fica con infiltraci&#243;n linfoplasmoc&#237;tica&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pseudotumores inflamatorios localizados en cualquier &#243;rgano&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fibrosis estoriforme&#44; y d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>flebitis obliterante&#46; Se excluyeron los espec&#237;menes reportados como neoplasias de cualquier tipo e infecciones&#46; Se excluyeron todos los espec&#237;menes que no tuvieran descripci&#243;n histol&#243;gica&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la segunda fase&#44; las biopsias se catalogaron como&#58; probables o definitivas para ER-IgG4 de acuerdo con los criterios propuestos por Umehara et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Probable se defini&#243; con la presencia de 2 criterios de inclusi&#243;n&#44; las cuales fueron sometidas a inmunohistoqu&#237;mica para IgG e IgG4&#44; y definitivo&#44; en caso de cumplir &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 criterios de inclusi&#243;n y positividad a IgG4&#43; con un &#237;ndice IgG&#47;IgG4&#43; &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37;&#46; El resto de los espec&#237;menes fueron excluidos&#46; Se realiz&#243; b&#250;squeda de datos cl&#237;nicos y demogr&#225;ficos de los pacientes cuyo resultado de biopsia hubiese sido catalogado como probable&#46; Solo un paciente contaba con determinaci&#243;n s&#233;rica de IgG4&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Inmunohistoqu&#237;mica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utiliz&#243; un anticuerpo anti-IgG4 &#40;MRQ-44&#44; Cell Marque&#41;&#46; El anticuerpo se encuentra de forma prediluida&#44; sin necesidad de reconstituci&#243;n&#46; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se desparafiniz&#243; el bloque y se recuper&#243; el ant&#237;geno mediante recuperaci&#243;n de ep&#237;tope inducida por calor &#40;HIERS&#41; utilizando la t&#233;cnica de Cell Marque&#39;s Trilogy&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se realiz&#243; corte del bloque con un grosor aproximado a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>posteriormente se coloc&#243; el anticuerpo en el bloque y se incub&#243; por 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#59; d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se aplic&#243; el amplificador de rat&#243;n HiDef por 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y se enjuag&#243;&#59; e&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se aplic&#243; el pol&#237;mero de detecci&#243;n por 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; y finalmente f&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se aplic&#243; crom&#243;geno y se incub&#243; por 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la primera fase revisamos 23&#46;720 biopsias&#46; En la segunda fase&#44; de 71 biopsias probables 8 casos se catalogaron como casos definitivos de ER-IgG4&#59; el resto de los espec&#237;menes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63&#41; se catalogaron como probables&#46; La mediana de edad de los casos definitivos fue 45 &#40;12-68&#41; a&#241;os&#44; 3 mujeres y 5 hombres&#46; Los diagn&#243;sticos de referencia a patolog&#237;a de los espec&#237;menes con diagn&#243;stico definitivo de ER-IgG4 fueron &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 2</a>&#41;&#58; aortitis &#40;1&#41;&#44; pseudotumor inflamatorio pulmonar &#40;1&#41;&#44; tumoraci&#243;n pancre&#225;tica &#40;1&#41;&#44; pericarditis &#40;1&#41;&#44; linfadenopat&#237;as en estudio &#40;2&#41;&#44; dacrioadenitis &#40;1&#41; y parotiditis &#40;1&#41;&#59; los 2 pacientes con afecci&#243;n ganglionar fueron ingresados por fiebre de origen desconocido&#44; y el paciente con la tumoraci&#243;n pancre&#225;tica curs&#243; con colangitis esclerosante y afecci&#243;n de gl&#225;ndula salival&#59; todos presentaron positividad para IgG4 mediante inmunohistoqu&#237;mica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo de biopsias probables fueron 63&#44; las cuales fueron re-analizadas&#44; excluy&#233;ndose 29 debido a datos microsc&#243;picos insuficientes para el diagn&#243;stico&#59; las 34 biopsias restantes fueron sometidas a inmunohistoqu&#237;mica con IgG&#43; e IgG4&#43;&#46; Los diagn&#243;sticos patol&#243;gicos previos a la inmunohistoqu&#237;mica de estas biopsias se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 3</a>&#46; Los espec&#237;menes con IgG4&#43; fueron&#58; 5&#47;17 con mastitis granulomatosa&#44; 1&#47;1 con dacrioadenitis cr&#243;nica esclerosante&#44; 2&#47;9 con sialoadenitis cr&#243;nica &#40;una asociada a pancreatitis cr&#243;nica&#41;&#44; 1&#47;2 tiroiditis cr&#243;nica&#44; 1&#47;1 pancreatitis cr&#243;nica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; El porcentaje de positividad de c&#233;lulas plasm&#225;ticas IgG4 vari&#243; entre los espec&#237;menes del 5 al 10&#37; de las c&#233;lulas&#44; en todas las muestras con &#237;ndice IgG&#47;IgG4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al evaluar biopsias definitivas y probables encontramos una prevalencia del 25&#44;3&#37; de ER-IgG4&#44; destacando que la mayor prevalencia de positividad se observ&#243; en los espec&#237;menes &#8212;catalogados como probables&#8212; con el diagn&#243;stico de referencia de mastitis granulomatosa&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que muchas de las biopsias se realizaron de manera ambulatoria y que el Departamento de Patolog&#237;a es centro de referencia estatal de San Luis Potos&#237;&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes no fue posible la obtenci&#243;n de datos cl&#237;nicos completos&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Discusi&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reconocemos que la prevalencia de ER-IgG4 en poblaci&#243;n cauc&#225;sica es baja&#44; aunque no contamos con registros de poblaci&#243;n hispana o latinos&#46; Esto destaca la importancia del presente estudio&#44; en donde encontramos una prevalencia del 24&#37; en biopsias con cambios histol&#243;gicos probables o compatibles con ER-IgG4&#46; Esta prevalencia tan alta se debe a que nuestro hospital es centro de referencia&#44; y como ya ha sido destacado por diversos autores&#44; la mayor prevalencia de la enfermedad se observa en hospitales universitarios&#44; con incidencia de 0&#44;28-1&#44;08&#47;100&#46;000&#44; con 336-1&#46;300 casos nuevos por a&#241;o&#44; ratificando la importancia de tener un alto &#237;ndice de sospecha no solo cl&#237;nica sino histol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio demuestra que&#44; debido al desconocimiento de la fisiopatolog&#237;a de las IgG4-RD&#44; muy probablemente estas entidades son infradiagnosticadas&#44; y dada la heterogeneidad de las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; el diagn&#243;stico final debe realizarse con los hallazgos histopatol&#243;gicos caracter&#237;sticos&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reportes en la literatura en relaci&#243;n con el cuadro cl&#237;nico de la enfermedad resaltan la asociaci&#243;n multiorg&#225;nica&#59; dentro de las m&#225;s comunes se hallan la afecci&#243;n de gl&#225;ndulas salivales y la afecci&#243;n pancre&#225;tica&#44; v&#237;as biliares&#44; ganglionar e incluso la renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">12-15</span></a>&#46; Nuestros hallazgos son contrastantes&#44; dada la mayor prevalencia de afecci&#243;n de gl&#225;ndulas mamarias&#46; Esta localizaci&#243;n de la enfermedad ha sido reportada &#250;nicamente en un estudio realizado por Cheuk et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; en el que al evaluar las biopsias de gl&#225;ndulas mamarias con presencia de pseudotumores encuentran gran cantidad de c&#233;lulas plasm&#225;ticas positivas para IgG4&#46; El enfoque del presente estudio fue m&#225;s amplio al tomar en cuenta todos los diagn&#243;sticos histopatol&#243;gicos sin limitarnos a un &#243;rgano&#46; A pesar de no tener niveles s&#233;ricos de IgG4 en nuestro estudio&#44; los hallazgos histol&#243;gicos son representativos y pueden tener por s&#237; solos mayor especificidad&#44; sobre todo ante la relaci&#243;n de c&#233;lulas plasm&#225;ticas IgG&#47;IgG4&#43; mayor del 50&#37; en la biopsia&#44; la presencia de fibrosis estoriforme o la presencia de flebitis obliterante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La naturaleza retrospectiva del estudio nos hace dif&#237;cil establecer de manera categ&#243;rica el diagn&#243;stico de ER-IgG4&#44; debido a la falta de datos cl&#237;nicos y serol&#243;gicos de nuestros pacientes&#44; aunque de los criterios m&#225;s importantes para el diagn&#243;stico de enfermedades por IgG4 est&#225; el histol&#243;gico&#44; dada su alta especificidad&#44; no as&#237; la determinaci&#243;n s&#233;rica de IgG4&#44; ya que&#44; como se ha informado por Ebbo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;15&#44;19</span></a>&#44; reportaron niveles s&#233;ricos elevados de IgG&#47;IgG4 en infecciones y neoplasias&#44; lo que enfatiza la ausencia de especificidad de este anticuerpo en diversos contextos cl&#237;nicos&#44; hecho que adicionalmente nos invita a la reflexi&#243;n del protagonismo de la IgG4 o si en algunas ocasiones el infiltrado y esta inmunoglobulina pueden ser epifen&#243;meno&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rendimiento diagn&#243;stico de los cambios histol&#243;gicos en ER-IgG4 es variable&#44; teniendo en cuenta que las pruebas tienen una alta sensibilidad&#46; Masaki et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> reportaron una baja especificidad &#40;30&#37;&#41; y una alta sensibilidad &#40;99&#37;&#41; de diversas variables &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; la relaci&#243;n de IgG&#47;IgG4 por abajo del 10&#37;&#41;&#44; de ah&#237; que el diagn&#243;stico se base en la determinaci&#243;n s&#233;rica de IgG4&#44; la presencia de fibrosis estoriforme&#44; el infiltrado de c&#233;lulas plasm&#225;ticas y la eosinofilia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comportamiento biol&#243;gico de la IgG4 es heterog&#233;neo&#44; ya que tiene propiedades anti-inflamatorias de acuerdo con lo observado en algunas enfermedades de tipo al&#233;rgicas tal como el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; y propiedades patol&#243;gicas en donde ejerce un papel directo sobre distintas estructuras&#44; como en el p&#233;nfigo foli&#225;ceo&#44; en donde el anticuerpo se dirige contra la desmogle&#237;na-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Aunque el comportamiento es claro en los ejemplos anteriores&#44; no pasa lo mismo al hablar de otras ER-IgG4&#44; en donde&#44; a pesar de diversas revisiones&#44; a&#250;n no es claro si se trata de un epifen&#243;meno o protagonista de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Igualmente se desconoce el posible ant&#237;geno que desencadena dicha patolog&#237;a&#44; a pesar del an&#225;lisis prote&#243;mico con asociaci&#243;n de un ant&#237;geno de 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro trabajo resalta la alta prevalencia de las ER-IgG4&#44; destacando que ninguna de las biopsias enviadas inicialmente para el an&#225;lisis histol&#243;gico fue considerada la enfermedad&#46; Aunque encontramos afecci&#243;n org&#225;nica caracter&#237;stica de las ER-IgG4&#44; la afecci&#243;n en gl&#225;ndula mamaria&#44; reportada como mastitis granulomatosa&#44; fue muy prevalente&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 11. Núm. 6.
Páginas 335-339 (noviembre - diciembre 2015)
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Vol. 11. Núm. 6.
Páginas 335-339 (noviembre - diciembre 2015)
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Enfermedades relacionadas con IgG4, diagnóstico histopatológico retrospectivo. Prevalencia en un hospital universitario
IgG4-related disease, retrospective histopathological diagnosis. Prevalence in a University Hospital
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David Alejandro Herrera van Oostdam, Tonatiu Jaimes Piñón, Marco Ulises Martínez-Martínez, Cuahutémoc Oros-Ovalle, Natalia Aléman-Sánchez, Carlos Abud-Mendoza
Autor para correspondencia
c_abud@hotmail.com

Autor para correspondencia.
Unidad Regional de Reumatología y Osteoporosis, Hospital Central, San Luis Potosí, México
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Resumen
Introducción

Las enfermedades relacionadas con IgG4 (ER-IgG4) se caracterizan por inflamación y disfunción orgánica asociadas a células plasmáticas productoras de IgG4.

Métodos

Analizamos pacientes con ER-IgG4 de acuerdo con: a)búsqueda de resultados en la base de datos de Patología con: reacción inflamatoria inespecífica con infiltrado linfoplasmocítico, pseudotumores inflamatorios y fibrosis estoriforme; b)análisis microscópico de biopsias con criterios de inclusión de la primer fase, y c)inmunohistoquímica de biopsias seleccionadas en la segunda fase.

Resultados

Evaluamos en la primera fase 23.720 biopsias, y a 41/71 que reunieron los criterios de inclusión les realizamos inmunohistoquímica para IgG4. El 41,4% de estas tuvieron IgG4+, y el diagnóstico histológico más frecuente asociado fue mastitis granulomatosa (12,1% de muestras catalogadas inicialmente como probables). El resto incluyeron reportes de aortitis, dacrioadenitis o sialoadenitis, pseudotumor inflamatorio pulmonar y pancreatitis crónica.

Conclusiones

La sospecha de enfermedades relacionadas con IgG4 no debe basarse únicamente en manifestaciones clínicas distintivas o solo en serología. Nuestro estudio incluye pacientes con ER-IgG4 sin sospecha clínica inicial.

Palabras clave:
Enfermedades relacionadas con IgG4
Mastitis granulomatosa
Sialodenitis crónica
Tumor inflamatorio
Abstract
Introduction

IgG4 related diseases (IgG4-RD) are characterized mainly by organic dysfunction and inflammation with lymphoplasmacytic cells infiltration.

Methods

We conducted a retrospective study. We analyzed patients with a diagnosis of IgG4-RD through histopathologic registries. We divided the study into three phases: (i)extraction of data from the registries of the Pathology Department, including specimens reported with: non-specific inflammation with plasmatic cell infiltration, inflammatory pseudo-tumors and storiform fibrosis, and excluding any report of cancer or infection; (ii)from the selected specimens, three pathologists microscopically re-analyzed these biopsies and included only those who had at least two of the inclusion criteria cited above; (iii)finally, immunostaining was performed in the specimens selected in the second phase. The selected biopsies were catalogued as compatible for IgG4-RD if they had at least 3 inclusion criteria and as probable if they had 2 inclusion criteria.

Results

On the first phase of the study we analyzed 23,720 biopsies, from which we included 71 and excluded 29 specimens; the rest of the specimens (n=41) underwent immunostaining. From the biopsies included, 41.4% (n=17/71) were positive to IgG4, with the most common histological diagnosis for the positive specimens being granulomatous mastitis, which represented 12.1% of the specimens catalogued initially as probable. The rest of the positive biopsies were from aortitis, dacrioadenitis and/or sialoadenitis, lung pseudo-inflammatory tumor, pericarditis and chronic pancreatitis.

Conclusions

The suspicion of IgG4 related disease should not be based solely on clinical manifestations or serology. In the present study we confirm the characteristic changes of IgG4-RD in patients without initial clinical suspicion.

Keywords:
IgG4 related disease
Granulomatous mastitis
Chronic sialoadenitis
Inflammatory tumor
Texto completo
Introducción

Recientemente se ha destacado la importancia de padecimientos multiorgánicos cuya característica principal es la formación de pseudotumores inflamatorios con o sin disfunción orgánica, acompañados de incremento en los niveles de la inmunoglobulina G4 (IgG4)1.

La enfermedad consiste en la infiltración de células plasmáticas que se encargan de la síntesis y secreción de IgG4. Los criterios diagnósticos están caracterizados por: manifestaciones clínicas de acuerdo con el órgano afectado, serológicas e histopatológicas. Las manifestaciones clínicas son amplias, y la afección característica de la enfermedad son las glándulas de secreción exocrina (lacrimales, salivales y páncreas); sin embargo, se ha descrito esta enfermedad como prácticamente universal al afectar casi cualquier órgano2-6. El diagnóstico serológico se basa en niveles elevados de IgG4 (≥135mg/dl); sin embargo, este criterio no es absoluto, pues reconocemos a pacientes sin elevación de esta subclase de inmunoglobulina con ratificación diagnóstica, y más aún se han descrito elevaciones de esta inmunoglobulina en otras patologías7. El criterio diagnóstico con mayor especificad es el histológico, por lo que se requiere demostración de acuerdo con los criterios histopatológicos de la enfermedad (índice IgG/IgG4, fibrosis estoriforme, flebitis obliterante).

El reconocimiento reciente de la enfermedad nos ha permitido reclasificar pacientes que previamente reconocíamos como portadores de «pseudotumor inflamatorio»6. El objetivo primario de nuestro estudio fue evaluar la prevalencia de enfermedad relacionada con IgG4 en biopsias de pacientes enviadas al servicio de Patología de nuestro hospital.

Métodos

Estudio clínico-histológico retrospectivo. Se analizaron los reportes de biopsias del servicio de patología del Hospital Central «Dr. Ignacio Morones Prieto» en el período 7 de enero de 2011 a 28 de junio de 2013. El estudio se dividió en 3 fases; la primera se realizó mediante la búsqueda de los reportes de biopsia en la base de datos de patología que incluyeran datos sugerentes de enfermedad relacionada con IgG48 (fig. 1). En esta fase, ninguno de los especímenes se había sometido a tinciones de inmunohistoquímica para IgG4.

Figura 1.

Flujograma. Selección de biopsias para estudio.

(0.16MB).

En la primera fase, 2 de los investigadores (DHV y TJP) realizaron búsqueda manual de los reportes histológicos de todos los especímenes de enero de 2011 a junio de 2013, un total de 23.720 biopsias que cumplieran con las características histológicas —no inmunohistoquímicas— para enfermedades relacionadas con IgG4, como: a)reacción inflamatoria inespecífica con infiltración linfoplasmocítica; b)pseudotumores inflamatorios localizados en cualquier órgano; c)fibrosis estoriforme, y d)flebitis obliterante. Se excluyeron los especímenes reportados como neoplasias de cualquier tipo e infecciones. Se excluyeron todos los especímenes que no tuvieran descripción histológica.

En la segunda fase, las biopsias se catalogaron como: probables o definitivas para ER-IgG4 de acuerdo con los criterios propuestos por Umehara et al.9. Probable se definió con la presencia de 2 criterios de inclusión, las cuales fueron sometidas a inmunohistoquímica para IgG e IgG4, y definitivo, en caso de cumplir ≥3 criterios de inclusión y positividad a IgG4+ con un índice IgG/IgG4+ ≥35%. El resto de los especímenes fueron excluidos. Se realizó búsqueda de datos clínicos y demográficos de los pacientes cuyo resultado de biopsia hubiese sido catalogado como probable. Solo un paciente contaba con determinación sérica de IgG4.

Inmunohistoquímica

Se utilizó un anticuerpo anti-IgG4 (MRQ-44, Cell Marque). El anticuerpo se encuentra de forma prediluida, sin necesidad de reconstitución. a)Se desparafinizó el bloque y se recuperó el antígeno mediante recuperación de epítope inducida por calor (HIERS) utilizando la técnica de Cell Marque's Trilogy; b)se realizó corte del bloque con un grosor aproximado a 3μm; c)posteriormente se colocó el anticuerpo en el bloque y se incubó por 30min; d)se aplicó el amplificador de ratón HiDef por 10min y se enjuagó; e)se aplicó el polímero de detección por 10min, y finalmente f)se aplicó cromógeno y se incubó por 10min.

Resultados

En la primera fase revisamos 23.720 biopsias. En la segunda fase, de 71 biopsias probables 8 casos se catalogaron como casos definitivos de ER-IgG4; el resto de los especímenes (n=63) se catalogaron como probables. La mediana de edad de los casos definitivos fue 45 (12-68) años, 3 mujeres y 5 hombres. Los diagnósticos de referencia a patología de los especímenes con diagnóstico definitivo de ER-IgG4 fueron (fig. 2): aortitis (1), pseudotumor inflamatorio pulmonar (1), tumoración pancreática (1), pericarditis (1), linfadenopatías en estudio (2), dacrioadenitis (1) y parotiditis (1); los 2 pacientes con afección ganglionar fueron ingresados por fiebre de origen desconocido, y el paciente con la tumoración pancreática cursó con colangitis esclerosante y afección de glándula salival; todos presentaron positividad para IgG4 mediante inmunohistoquímica.

Figura 2.

Reconstrucción aórtica mediante resonancia magnética destacando zona de dilatación aórtica en el cayado. Paciente con sialoadenitis por IgG4 con afección aórtica.

(0.37MB).

El grupo de biopsias probables fueron 63, las cuales fueron re-analizadas, excluyéndose 29 debido a datos microscópicos insuficientes para el diagnóstico; las 34 biopsias restantes fueron sometidas a inmunohistoquímica con IgG+ e IgG4+. Los diagnósticos patológicos previos a la inmunohistoquímica de estas biopsias se muestran en la figura 3. Los especímenes con IgG4+ fueron: 5/17 con mastitis granulomatosa, 1/1 con dacrioadenitis crónica esclerosante, 2/9 con sialoadenitis crónica (una asociada a pancreatitis crónica), 1/2 tiroiditis crónica, 1/1 pancreatitis crónica (fig. 4). El porcentaje de positividad de células plasmáticas IgG4 varió entre los especímenes del 5 al 10% de las células, en todas las muestras con índice IgG/IgG4>35%.

Figura 3.

Características histológicas de pacientes con y sin positividad para IgG4.

CP: células plasmáticas; FE: fibrosis estoriforme; FO: flebitis obliterante; Pti: pseudotumor inflamatorio; Eosin: eosinófilos.

(0.13MB).
Figura 4.

A) Glándula lagrimal teñida con hematoxilina y eosina, 40×: infiltración de células plasmáticas periglandular con distorsión glandular. B) Inmunohistoquímica de glándula lacrimal IgG4+, índice IgG/IgG4 >40%.

(0.58MB).

Al evaluar biopsias definitivas y probables encontramos una prevalencia del 25,3% de ER-IgG4, destacando que la mayor prevalencia de positividad se observó en los especímenes —catalogados como probables— con el diagnóstico de referencia de mastitis granulomatosa.

Debido a que muchas de las biopsias se realizaron de manera ambulatoria y que el Departamento de Patología es centro de referencia estatal de San Luis Potosí, en la mayoría de los pacientes no fue posible la obtención de datos clínicos completos.

Discusión

Reconocemos que la prevalencia de ER-IgG4 en población caucásica es baja, aunque no contamos con registros de población hispana o latinos. Esto destaca la importancia del presente estudio, en donde encontramos una prevalencia del 24% en biopsias con cambios histológicos probables o compatibles con ER-IgG4. Esta prevalencia tan alta se debe a que nuestro hospital es centro de referencia, y como ya ha sido destacado por diversos autores, la mayor prevalencia de la enfermedad se observa en hospitales universitarios, con incidencia de 0,28-1,08/100.000, con 336-1.300 casos nuevos por año, ratificando la importancia de tener un alto índice de sospecha no solo clínica sino histológica10,11.

Nuestro estudio demuestra que, debido al desconocimiento de la fisiopatología de las IgG4-RD, muy probablemente estas entidades son infradiagnosticadas, y dada la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas, el diagnóstico final debe realizarse con los hallazgos histopatológicos característicos.

Los reportes en la literatura en relación con el cuadro clínico de la enfermedad resaltan la asociación multiorgánica; dentro de las más comunes se hallan la afección de glándulas salivales y la afección pancreática, vías biliares, ganglionar e incluso la renal12-15. Nuestros hallazgos son contrastantes, dada la mayor prevalencia de afección de glándulas mamarias. Esta localización de la enfermedad ha sido reportada únicamente en un estudio realizado por Cheuk et al.16, en el que al evaluar las biopsias de glándulas mamarias con presencia de pseudotumores encuentran gran cantidad de células plasmáticas positivas para IgG4. El enfoque del presente estudio fue más amplio al tomar en cuenta todos los diagnósticos histopatológicos sin limitarnos a un órgano. A pesar de no tener niveles séricos de IgG4 en nuestro estudio, los hallazgos histológicos son representativos y pueden tener por sí solos mayor especificidad, sobre todo ante la relación de células plasmáticas IgG/IgG4+ mayor del 50% en la biopsia, la presencia de fibrosis estoriforme o la presencia de flebitis obliterante17,18.

La naturaleza retrospectiva del estudio nos hace difícil establecer de manera categórica el diagnóstico de ER-IgG4, debido a la falta de datos clínicos y serológicos de nuestros pacientes, aunque de los criterios más importantes para el diagnóstico de enfermedades por IgG4 está el histológico, dada su alta especificidad, no así la determinación sérica de IgG4, ya que, como se ha informado por Ebbo et al.7,15,19, reportaron niveles séricos elevados de IgG/IgG4 en infecciones y neoplasias, lo que enfatiza la ausencia de especificidad de este anticuerpo en diversos contextos clínicos, hecho que adicionalmente nos invita a la reflexión del protagonismo de la IgG4 o si en algunas ocasiones el infiltrado y esta inmunoglobulina pueden ser epifenómeno.

El rendimiento diagnóstico de los cambios histológicos en ER-IgG4 es variable, teniendo en cuenta que las pruebas tienen una alta sensibilidad. Masaki et al.18 reportaron una baja especificidad (30%) y una alta sensibilidad (99%) de diversas variables (p.ej., la relación de IgG/IgG4 por abajo del 10%), de ahí que el diagnóstico se base en la determinación sérica de IgG4, la presencia de fibrosis estoriforme, el infiltrado de células plasmáticas y la eosinofilia20.

El comportamiento biológico de la IgG4 es heterogéneo, ya que tiene propiedades anti-inflamatorias de acuerdo con lo observado en algunas enfermedades de tipo alérgicas tal como el asma21, y propiedades patológicas en donde ejerce un papel directo sobre distintas estructuras, como en el pénfigo foliáceo, en donde el anticuerpo se dirige contra la desmogleína-322. Aunque el comportamiento es claro en los ejemplos anteriores, no pasa lo mismo al hablar de otras ER-IgG4, en donde, a pesar de diversas revisiones, aún no es claro si se trata de un epifenómeno o protagonista de la enfermedad1,2. Igualmente se desconoce el posible antígeno que desencadena dicha patología, a pesar del análisis proteómico con asociación de un antígeno de 13Kda23.

Conclusiones

Nuestro trabajo resalta la alta prevalencia de las ER-IgG4, destacando que ninguna de las biopsias enviadas inicialmente para el análisis histológico fue considerada la enfermedad. Aunque encontramos afección orgánica característica de las ER-IgG4, la afección en glándula mamaria, reportada como mastitis granulomatosa, fue muy prevalente.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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