Nuevos datos sobre el tratamiento con bisfosfonatos: ¿son aconsejables unas vacaciones terapéuticas?
New data on biphosphonate therapy: are therapeutic holidays advisable?
Enrique Casado Burgos
Servicio de Reumatología, Hospital de Sabadell, Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí (UAB), Sabadell, España
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Sin embargo, la progresiva descripción de algunas complicaciones como la osteonecrosis de mandíbula, la fibrilación auricular o las fracturas atípicas de fémur en pacientes que llevan varios años con estos tratamientos nos obligan a plantear múltiples interrogantes que hasta la fecha parecían innecesarios, como: ¿a quién debo tratar con bisfosfonatos?, ¿en qué momento debo hacerlo?, ¿hasta cuando?</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que una de las máximas de la medicina es la frase atribuida a Hipócrates «primum non noccere» la eficacia demostrada por los bisfosfonatos para reducir el riesgo de fracturas hace que nos inclinemos por el tratamiento en pacientes con riesgo de fractura. Pues hablar de osteoporosis es hablar de una enfermedad escalofriante: «<span class="elsevierStyleItalic">En Europa cada día se producen 4.000 fracturas</span>»<span class="elsevierStyleItalic">,</span> «<span class="elsevierStyleItalic">cada 30 segundos alguien sufre una fractura de cadera como consecuencia de la osteoporosis en Europa</span>»<span class="elsevierStyleItalic">,</span> «<span class="elsevierStyleItalic">uno de cada 5 pacientes con fractura de cadera muere en el primer año y la mayoría tendrá una discapacidad</span>»<span class="elsevierStyleItalic">…</span></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los bisfosfonatos orales (alendronato, risedronato e ibandronato) han demostrado eficacia antifractura vertebral en pacientes con osteoporosis, tanto con fractura previa como sin fractura. Además han demostrado reducción de fractura no vertebral en pacientes con fractura vertebral previa (aunque ibandronato solo lo ha demostrado en un subgrupo de pacientes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre las complicaciones descritas con los bisfosfonatos ha sido la progresiva aparición de casos de fracturas atípicas de fémur la que ha puesto en alerta y cuestionado el tratamiento a largo plazo con estos fármacos. Sin embargo, no hay que sobredimensionar el tema y deberíamos situar este tipo de fracturas en su verdadero lugar.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En España cada año se producen 33.000 fracturas de fémur en pacientes ancianos, lo que supone una incidencia en torno a los 500 casos/100.000 pacientes/año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. De estas fracturas una inmensa mayoría (90-95%) son pertrocantéreas o de cuello (450-475 de las 500 fracturas anuales). Entre un 5-10% son subtrocantéreas o diafisarias (25-50 fracturas), y de estas un 20% son atípicas (5-10 fracturas). De las fracturas atípicas de fémur se ha visto que una de cada 4-20 fracturas está asociada al uso de bisfosfonatos. Es decir, que únicamente 1-2 de las 500 fracturas de cadera que se producen al año en España por cada 100.000 pacientes serían atípicas asociadas al uso crónico de bisfosfonatos, mientras que con la utilización de estos fármacos, que han demostrado una reducción del 40% de la fractura de fémur, se habrían evitado entre 180-190 fracturas de cadera.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">¿Por qué nos debemos plantear unas vacaciones terapéuticas en pacientes tratados con bisfosfonatos orales?</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal motivo por el que nos deberíamos plantear la posibilidad de una interrupción del tratamiento con bisfosfonatos orales son los potenciales efectos secundarios que podrían aparecer a largo plazo con estos fármacos y que de esta manera evitaríamos, como por ejemplo las fracturas atípicas de fémur o la osteonecrosis de mandíbula.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La baja adherencia de los pacientes por un tratamiento indefinido es otro motivo que nos mueve a buscar diferentes estrategias con estos tratamientos. Probablemente el hecho de pactar con el paciente una duración determinada del tratamiento o hacer interrupciones programadas del mismo aumentaría el cumplimiento terapéutico.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, no podemos olvidar el gasto farmacéutico que supondría mantener de forma indefinida un tratamiento que fuera igualmente eficaz haciendo un descanso terapéutico. Por ejemplo, en el caso del alendronato genérico (aproximadamente 20 € por caja), un año sin tratamiento supondría un ahorro de 260 € por paciente. En el caso de que cada reumatólogo dejara sin tratamiento durante un año a 50 pacientes significaría un ahorro de 13.000 € por reumatólogo y año, que en el supuesto de que este período vacacional se prolongara a 5 años, supondría un ahorro de total de 65.000 € por reumatólogo.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto, efectivamente parece haber motivos para buscar estas estrategias basadas en el descanso terapéutico, pero los interrogantes que ahora se abren son: ¿a quién?, ¿en qué momento?, ¿hasta cuándo?</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La farmacocinética de los bisfosfonatos apoya unas vacaciones terapéuticas</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los bisfosfonatos, especialmente los aminobisfosfonatos como el alendronato, el risedronato, el ibandronato o el zoledronato, son antirresortivos potentes, por lo que frenan de forma intensa y mantenida, incluso después de varios años, los marcadores de resorción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a> a la vez que aumentan de forma significativa la densidad mineral ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios preclínicos y experimentales han demostrado que después de su absorción los bisfosfonatos son depositados en el hueso o eliminados rápidamente por la orina, con mínima acumulación en tejidos no calcificados. En el caso del alendronato, tras una única dosis el 50% del fármaco va a quedar retenido en el esqueleto ya en la primera semana de tratamiento, mientras que el otro 50% va a ser excretado por la orina. Posteriormente la retención es mucho más lenta y progresiva de manera que en el sexto mes se alcanza una retención esquelética del 67%. Simultáneamente la eliminación renal también es lenta y progresiva, de manera que después de varios años aún va eliminándose el fármaco, estimándose una vida media terminal de más de 10 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Después de su fijación en la hidroxiapatita del hueso y de efectuar su efecto antirresortivo, como consecuencia de la osteoformación, el alendronato queda incrustado en la matriz ósea, y permanece allí un tiempo probablemente inactivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Sin embargo, más adelante, a consecuencia de la resorción ósea parte del alendronato incrustado en hueso con alto recambio óseo vuelve a liberarse para volver a ser activo y continuar su efecto antirresortivo.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De hecho en la propia ficha técnica del alendronato se remarca que si el tratamiento se discontinúa después de 10 años (a una dosis de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/sem), la liberación esquelética estimada a la circulación sería aproximadamente la misma que se produciría por una administración oral a dosis de 2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. Por esta razón se ha sugerido que la retención esquelética de los bisfosfonatos podría contribuir a su efecto prolongado, aún después de ser discontinuados, como por ejemplo ocurre en la enfermedad de Paget.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diferencias moleculares entre los bisfosfonatos</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de compartir una estructura molecular similar (dos grupos fosfatos unidos por un átomo de carbono) no todos los bisfosfonatos son iguales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Así como la cadena R1 es constante en todos los bisfosfonatos (grupo OH) y es la responsable de la afinidad por la hidroxiapatita, la cadena R2 es variable y es la responsable de la potencia antirresortiva, es decir determina la capacidad de inhibición de la enzima fosforribosilpirofosfato sintetasa del osteoclasto, enzima indispensable para mantener la función y viabilidad de esta célula.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto, existen diferencias de afinidad por el hueso y en la potencia antirresortiva entre los distintos bisfosfonatos. Así, por ejemplo, entre los aminobisfosfonatos más utilizados en osteoporosis el ibandronato y el risedronato son los que tienen menor afinidad por la hidroxiapatita, seguidos por el alendronato, siendo el zoledronato el bisfosfonato con mayor afinidad, y por lo tanto con menor capacidad de liberación del hueso. Respecto a la potencia antirresortiva, el alendronato es el que tiene menor potencia, seguido, por este orden, del ibandronato, el risedronato y el zoledronato.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es por todo ello que las conclusiones derivadas sobre los estudios de discontinuación con alendronato no son del todo extrapolables al resto de los bisfosfonatos.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis de la evidencia de tratamiento mantenido con bisfosfonatos frente a tratamiento discontinuado (vacaciones terapéuticas)</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos estudios en la bibliografía con un número suficiente de pacientes para poder extraer conclusiones. Sin embargo, repasemos los estudios más importantes en los que se compara el tratamiento prolongado e ininterrumpido con bisfosfonatos orales frente a la discontinuación después de un determinado tiempo.</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alendronato mantenido durante 5 años frente a alendronato discontinuado después de 2 años en mujeres posmenopáusicas jóvenes</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio pequeño (50 pacientes por rama) realizado en mujeres posmenopáusicas de 40-60 años, se demostró que alendronato (20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) administrado durante 2 años previene la pérdida de densidad mineral ósea (DMO)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Sin embargo tras la discontinuación se recupera el ritmo de pérdida de masa ósea de la posmenopausia.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es decir, en población de alto recambio óseo discontinuar al alendronato después de 2 años de su administración no parece una buena opción terapéutica.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, el grupo de mujeres que siguen el tratamiento continuado con aledronato durante 5 años experimentan un aumento de la DMO los primeros 2-3 años, aunque a partir del tercer año dicho incremento es menos manifiesto, probablemente por una reducción del espacio de remodelado.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alendronato mantenido durante 7 años frente a alendronato discontinuado después de 5 años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio realizado con un mayor número de pacientes (más de 100 por rama de tratamiento) demuestra que en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (edad media de 63 años) la administración de alendronato 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día durante 7 años produce un aumento mantenido de la DMO en columna lumbar y cuello femoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Sin embargo, las mujeres que interrumpieron el tratamiento con alendronato durante 2 años después de 5 años de ser administrado (20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día durante los 2 primeros años y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día durante 2 años más) mantuvieron estable la DMO en columna lumbar y disminuyeron de forma no significativa la DMO en cuello de fémur.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este mismo estudio se observó que el tratamiento mantenido con alendronato durante 7 años mantiene unos marcadores de formación y resorción disminuidos y estables, mientras que la discontinuación del fármaco durante 2 años después de 5 años de ser administrado supuso un leve aumento tanto de los marcadores de resorción y formación.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alendronato mantenido durante 10 años frente a alendronato discontinuado después de 5 años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bone et al. publicaron los datos a 10 años con la misma población de estudio anterior, y observaron cómo el grupo de 86 mujeres que continuaron durante 10 años el tratamiento con alendronato seguían ganando DMO en columna lumbar y en menor grado en cuello de fémur, mientras que el grupo de mujeres que discontinuaron el tratamiento con alendronato durante 5 años después de haberlo recibido durante otros 5 años mantenían estable la DMO en columna y perdían masa ósea en cuello de fémur (2,4% en 5 años)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Un dato interesante fue la incidencia de fracturas vertebrales morfométricas, que aunque fueron recogidas como acontecimiento adverso, no aumentaron en el grupo que discontinuó el tratamiento durante 5 años. No obstante, el número de pacientes es muy pequeño para encontrar diferencias significativas en este sentido.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alendronato mantenido durante 10 años frente a alendronato discontinuado después de 5 años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio más importante publicado hasta la fecha donde se evalúan las consecuencias sobre la DMO y las fracturas con el tratamiento mantenido o discontinuado con alendronato es el estudio FLEX (<span class="elsevierStyleItalic">Fracture Intervention Trial Long-term Extension</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Se trata de la extensión del estudio FIT (<span class="elsevierStyleItalic">Fracture Intervention Trial</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> de tratamiento con alendronato. De las más de 3.000 pacientes del estudio FIT que recibieron alendronato durante al menos 3 años (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día los dos primeros años y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día posteriormente) se eligieron para participar en el estudio FLEX aquellas que al menos habían recibido un año más de alendronato al finalizar el FIT a dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día y que tuvieran una DMO de cadera total por encima de la basal del FIT y con un <span class="elsevierStyleItalic">T-score</span> >-3,5. Se consiguieron aleatorizar 1.099 mujeres (437 placebo, 329 alendronato 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día y 333 alendronato 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) a recibir tratamiento durante 5 años más. De esta manera se logró comparar el grupo de mujeres que había recibido alendronato (cualquier dosis) durante 10 años y el grupo de mujeres que había recibido alendronato durante 5 años y posteriormente placebo durante 5 años más.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La población del estudio FLEX correspondía a mujeres posmenopáusicas con una media de edad de 73 años, con baja DMO en cuello de fémur (<span class="elsevierStyleItalic">T-score</span> medio -2,2) y con un 34% de fracturas vertebrales.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo que recibió alendronato durante 10 años consiguió aumentar la DMO en columna lumbar y mantuvo estable la DMO en cadera (cadera total, cuello de fémur y trocánter) durante los 5 años del estudio FLEX. En cambio el grupo que después de 5 años de tratamiento con alendronato recibió placebo durante el estudio FLEX, aunque mantuvo estable la DMO en columna, presentó un moderado descenso en la DMO en cadera. Después de 5 años de placebo la DMO de columna lumbar fue 3,7% menor que la del grupo de mujeres que recibió alendronato durante 10 años (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). También la DMO de cadera fue significativamente menor en el grupo que había discontinuado el tratamiento con alendronato durante 5 años (2,4% en cadera total; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001; 1,9% en cuello de fémur; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001; y 3,2% en trocánter; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001).</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los marcadores de remodelado óseo, las mujeres que continuaron con alendronato mantuvieron los niveles de marcadores bajos y estables (tanto de resorción como de formación), mientras que las mujeres que discontinuaron el tratamiento experimentaron un aumento gradual de dichos marcadores, a pesar de que al final de los 5 años sin tratamiento los marcadores aún estaban algo por debajo de los iniciales al entrar al FIT (10 años antes).</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda el dato más importante de este estudio fue el análisis de fracturas. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de nuevas fracturas (ni vertebrales morfométricas ni no vertebrales) entre las mujeres que recibieron alendronato durante 10 años y las mujeres que discontinuaron el tratamiento después de 5 años. Únicamente hubo diferencias en las fracturas vertebrales clínicas, que se observaron en un 45% menos en el grupo de mujeres que mantuvieron el tratamiento con alendronato durante 10 años.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo hay que tener en cuenta las limitaciones de este estudio, en el que el grupo de tratamiento prolongado durante 10 años con alendronato correspondía a la suma de los pacientes con 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día, o que en el momento de la inclusión en el estudio FLEX había hasta un 22% de pacientes que ya habían abandonado el bisfosfonato.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La conclusión más importante de este estudio es que en pacientes tratadas durante 5 años con alendronato:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">•</span></span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Continuar otros 5 años supone:</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mantener el efecto antirresortivo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aumentar la DMO en columna lumbar (aproximadamente 5% en 5 años).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mantener estable la DMO en fémur.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reducir el riesgo de fracturas vertebrales clínicas (respecto a los pacientes que discontinuaron el tratamiento 5 años).</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">•</span></span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Retirar el fármaco durante otros 5 años supone:</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Perder lentamente el efecto antirresortivo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aumentar la DMO en columna lumbar (aproximadamente 1,5% en 5 años).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Perder lenta y progresivamente la DMO en fémur (<3% en 5 años).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mantener la eficacia antifractura morfométrica vertebral y periférica.</p></li></ul></p></li></ul></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Risedronato mantenido durante 4 años frente a risedronato discontinuado después de 3 años en mujeres posmenopáusicas con una o más fracturas vertebrales</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los pocos estudios en los que se compara el tratamiento mantenido con risedronato y su discontinuación es el publicado recientemente por Watts et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de la población del estudio VERT-NA, en el que la reducción de fractura fue del 41% después de 3 años de tratamiento con risedronato.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de Watts et al. se observó que a pesar de que las pacientes que discontinuaban el risedronato experimentaron una pérdida de DMO en cuello de fémur el efecto antifractura de risedronato se mantenía después de un año de la discontinuación (hasta un 46% de reducción de fracturas del grupo tratado durante 3 años con un año de discontinuación respecto al grupo control sin tratamiento durante los 4 años).</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">¿Se ve afectada la calidad hueso con el tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos?</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio con perros encontró que se acumulaban microfracturas en las costillas de los animales tratados con alendronato y risedronato durante un año, aunque a dosis 5 veces más altas que las empleadas en seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. En este estudio se observó que tanto la longitud, como la densidad y la densidad de superficie de las microfracturas fueron significativamente mayores en los perros tratados con bisfosfonatos comparados con los controles.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este mismo sentido se ha planteado la posibilidad de que el tratamiento con bisfosfonatos a largo plazo conlleve una sobresupresión del remodelado óseo, situación en la que existiría mayor mineralización, una acumulación de hueso viejo no remodelado, y por lo tanto, un aumento de las microfracturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, en seres humanos esto no ha quedado totalmente demostrado en estudios histológicos con series de pacientes. En un estudio con biopsias de 30 pacientes del estudio FLEX se encontró que el tratamiento con alendronato durante 5 años restaura la densidad de distribución de la mineralización por retrodispersión en mujeres posmenopáusicas hasta valores normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Incluso después de 10 años de tratamiento con alendronato no se observan efectos negativos sobre la mineralización del hueso.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del risedronato un estudio con biopsia ósea con la técnica Synchrotron-μTC en 19 pacientes (7 mujeres tratadas durante 5 años con risedronato y 12 mujeres premenopáusicas tratadas con placebo) demostró que a los 3 años de tratamiento con risedronato se consigue una mineralización idéntica a mujeres premenopáusicas, y que se mantiene a los 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones sobre el tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">American Society for Bone and Mineral Research</span> en una publicación reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> en la que se revisan los posibles efectos secundarios de los bisfosfonatos, empleando especial atención a las fracturas atípicas de fémur, hace las siguientes recomendaciones:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La duración óptima del tratamiento con bisfosfonatos no se conoce.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Basado en estudios con alendronato y risedronato los pacientes con osteoporosis tendrán un beneficio antifractura durante al menos 5 años.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo el tratamiento continuado con BP más allá de 5 años debería reevaluarse anualmente, investigando factores como la DMO (sobre todo en cadera), la historia de fractura, la presencia de enfermedades o fármacos osteopenizantes y muy especialmente estar alerta a los nuevos datos de investigación en este campo de tan rápida evolución.</p></li></ul></p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la luz de estas observaciones proponen un algoritmo a aplicar en pacientes que estén en tratamiento durante 5 o más años con bisfosfonatos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se puede observar después de reevaluar al paciente, si se clasifica como paciente de alto riesgo, ya sea porque presente fracturas múltiples previas ya sea porque haya presentado fracturas durante el tratamiento antirresortivo, debería valorarse la posibilidad del cambio de terapia por un osteoformador. Sin embargo, en paciente que se clasifiquen como de bajo riesgo recomiendan retirar el bisfosfonato y reevaluarlo anualmente. La duda a mi entender estriba en los pacientes de riesgo intermedio (sin fracturas múltiples, sin fracturas durante el tratamiento, pero que tengan una baja DMO en cadera o algún factor de riesgo asociado de fractura) en los que recomiendan continuar con bisfosfonatos reevaluando al paciente también año a año. La pregunta sería: ¿por qué no retirar temporalmente también el bisfosfonato a estos pacientes, que no han presentado fracturas después de 5 años o más si sabemos que el fármaco continúa con su efecto antifractura durante largo tiempo a pesar de la discontinuación, y evitar así una acumulación del mismo, con una posible sobresupresión del remodelado? Obviamente necesitamos más datos para hacer una u otra recomendación al respecto.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, los bisfosfonatos son antirresortivos potentes con capacidad de disminuir el riesgo de fractura, con unas características farmacocinéticas y un comportamiento en el hueso que hacen prever un efecto antifractura aún varios años después de retirarlos. Los estudios publicados hasta la fecha han demostrado que el tratamiento con bisfosfonatos orales es eficaz y seguro en los primeros 5 años, y que en el caso del alendronato unas vacaciones terapéuticas de 5 años después de 5 años de tratamiento no supone un aumento significativo del riesgo de fractura. En este sentido después de 5 años de tratamiento con alendronato, en pacientes de alto riesgo se debería valorar un <span class="elsevierStyleItalic">cambio de terapia</span> (si es posible osteoformadores), mientras que en pacientes de menor riesgo podríamos plantearnos unas <span class="elsevierStyleItalic">vacaciones terapéuticas</span> de al menos 5 años.</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las diferencias moleculares entre los distintos bisfosfonatos, que les confieren una diferente afinidad y potencia antirresortiva, hacen que no podamos extrapolar estas recomendaciones sobre alendronato al resto de los bisfosfonatos.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres126530" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113833" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres126531" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113834" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "¿Por qué nos debemos plantear unas vacaciones terapéuticas en pacientes tratados con bisfosfonatos orales?" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "La farmacocinética de los bisfosfonatos apoya unas vacaciones terapéuticas" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Diferencias moleculares entre los bisfosfonatos" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Análisis de la evidencia de tratamiento mantenido con bisfosfonatos frente a tratamiento discontinuado (vacaciones terapéuticas)" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Alendronato mantenido durante 5 años frente a alendronato discontinuado después de 2 años en mujeres posmenopáusicas jóvenes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Alendronato mantenido durante 7 años frente a alendronato discontinuado después de 5 años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Alendronato mantenido durante 10 años frente a alendronato discontinuado después de 5 años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Alendronato mantenido durante 10 años frente a alendronato discontinuado después de 5 años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Risedronato mantenido durante 4 años frente a risedronato discontinuado después de 3 años en mujeres posmenopáusicas con una o más fracturas vertebrales" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "¿Se ve afectada la calidad hueso con el tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos?" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Recomendaciones sobre el tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-06-11" "fechaAceptado" => "2011-06-29" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec113833" "palabras" => array:4 [ 0 => "Bisfosfonatos" 1 => "Alendronato" 2 => "Largo plazo" 3 => "Discontinuación" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec113834" "palabras" => array:3 [ 0 => "Bisphosphonates" 1 => "Alendronate" 2 => "long-term discontinuation" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los bisfosfonatos son antirresortivos potentes que han demostrado una alta eficacia antifractura vertebral y no vertebral. Sin embargo, las complicaciones descritas asociadas a su uso a largo plazo han puesto en alerta y cuestionado un tratamiento indefinido.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Después de la administración de alendronato se produce una alta retención esquelética con una lenta liberación a consecuencia de la resorción ósea (vida media terminal de más de 10 años), por lo que parece lógico plantear una interrupción del tratamiento (vacaciones terapéuticas) después de un tratamiento prolongado previo.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El estudio más importante publicado hasta la fecha donde se evalúan las consecuencias sobre la densidad mineral ósea (DMO) y las fracturas del tratamiento mantenido o discontinuado con alendronato es el FLEX (<span class="elsevierStyleItalic">Fracture Intervention Trial Long-term Extension</span>). En este estudio después de 5 años de tratamiento con alendronato, retirarlo durante otros 5 supone perder lentamente el efecto antirresortivo, aumentar la DMO en la columna lumbar (aproximadamente 1,5% en 5 años), perder lenta y progresivamente la DMO en el fémur (<3% en 5 años), pero sin embargo supone mantener la eficacia antifractura vertebral (morfométrica) y periférica.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A la luz de estos resultados, la <span class="elsevierStyleItalic">American Society for Bone and Mineral Research</span> recomienda que el tratamiento continuado con bisfosfonatos más allá de 5 años debería reevaluarse anualmente, investigando factores como la DMO (sobre todo en cadera), la historia de fractura, la presencia de enfermedades o fármacos osteopenizantes y, muy especialmente, recomienda estar alerta a los nuevos datos de investigación en este campo de tan rápida evolución.</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Sin embargo, las diferencias moleculares entre los distintos bisfosfonatos, que les confieren una diferente afinidad y potencia antirresortiva, hacen que no podamos extrapolar estas recomendaciones sobre alendronato al resto de los bisfosfonatos.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Bisphosphonates are potent antiresorptive agents proven to be highly effective in vertebral and non-vertebral fractures. However, the reported complications associated with long-term use have led to questions on indefinite treatment. After administration of alendronate there is a high retention of the drug due to slow skeletal release as a result of bone resorption (half-life of more than 10 years), and it seems logical to propose a cessation of treatment (drug holidays) after prolonged treatment. The largest study published to date that assesses the effects on bone mineral density (BMD) and fractures with maintained or discontinued alendronate treatment is the FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term Extension) trial. This study showed that discontinuation of alendronate for up to 5 years, after 5 years of treatment, the anti-resorptive effect is slowly lost, mainly in the lumbar spine (approximately 1.5% in 5 years), as well as a slow and progressive loss of femur BMD (<3% in 5 years), but maintains its vertebral (morphometric) and non-vertebral anti-fracture efficacy. In this context, the American Society for Bone and Mineral Research recommended that continued use of bisphosphonates beyond 5 years should be reevaluated annually, assessing factors such as BMD, particularly in the hip region, fracture history, newly diagnosed underlying conditions or initiation of other medications known to affect skeletal status, and new research findings in a rapidly evolving field. However, the molecular differences between bisphosphonates, provides them different affinity and antiresorptive potency, so we can not extrapolate these recommendations to bisphosphonates other than alendronate.</p>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1528 "Ancho" => 2549 "Tamanyo" => 381557 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las diferencias moleculares entre los aminobisfosfonatos les confiere distinta afinidad por la hidroxiapatita y diferente potencia antirresortiva.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1368 "Ancho" => 2222 "Tamanyo" => 217749 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo propuesto por la <span class="elsevierStyleItalic">American Society for Bone and Mineral Research</span> para el manejo terapéutico de los pacientes que llevan 5 años o más en tratamiento con bisfosfonatos.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:18 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.A. 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|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 342 | 27 | 369 |
| 2024 Septiembre | 568 | 43 | 611 |
| 2024 Agosto | 691 | 79 | 770 |
| 2024 Julio | 692 | 40 | 732 |
| 2024 Junio | 604 | 52 | 656 |
| 2024 Mayo | 603 | 47 | 650 |
| 2024 Abril | 468 | 40 | 508 |
| 2024 Marzo | 446 | 68 | 514 |
| 2024 Febrero | 444 | 42 | 486 |
| 2024 Enero | 429 | 31 | 460 |
| 2023 Diciembre | 292 | 25 | 317 |
| 2023 Noviembre | 381 | 42 | 423 |
| 2023 Octubre | 460 | 37 | 497 |
| 2023 Septiembre | 384 | 47 | 431 |
| 2023 Agosto | 280 | 29 | 309 |
| 2023 Julio | 306 | 37 | 343 |
| 2023 Junio | 336 | 34 | 370 |
| 2023 Mayo | 363 | 49 | 412 |
| 2023 Abril | 277 | 24 | 301 |
| 2023 Marzo | 374 | 35 | 409 |
| 2023 Febrero | 284 | 44 | 328 |
| 2023 Enero | 244 | 67 | 311 |
| 2022 Diciembre | 231 | 93 | 324 |
| 2022 Noviembre | 323 | 40 | 363 |
| 2022 Octubre | 309 | 61 | 370 |
| 2022 Septiembre | 286 | 47 | 333 |
| 2022 Agosto | 231 | 56 | 287 |
| 2022 Julio | 226 | 70 | 296 |
| 2022 Junio | 215 | 85 | 300 |
| 2022 Mayo | 266 | 75 | 341 |
| 2022 Abril | 229 | 63 | 292 |
| 2022 Marzo | 281 | 77 | 358 |
| 2022 Febrero | 244 | 47 | 291 |
| 2022 Enero | 205 | 70 | 275 |
| 2021 Diciembre | 229 | 66 | 295 |
| 2021 Noviembre | 287 | 56 | 343 |
| 2021 Octubre | 228 | 56 | 284 |
| 2021 Septiembre | 204 | 62 | 266 |
| 2021 Agosto | 205 | 45 | 250 |
| 2021 Julio | 237 | 37 | 274 |
| 2021 Junio | 270 | 63 | 333 |
| 2021 Mayo | 288 | 41 | 329 |
| 2021 Abril | 587 | 107 | 694 |
| 2021 Marzo | 366 | 63 | 429 |
| 2021 Febrero | 353 | 33 | 386 |
| 2021 Enero | 204 | 35 | 239 |
| 2020 Diciembre | 198 | 25 | 223 |
| 2020 Noviembre | 287 | 28 | 315 |
| 2020 Octubre | 237 | 35 | 272 |
| 2020 Septiembre | 274 | 42 | 316 |
| 2020 Agosto | 322 | 35 | 357 |
| 2020 Julio | 356 | 23 | 379 |
| 2020 Junio | 395 | 25 | 420 |
| 2020 Mayo | 327 | 55 | 382 |
| 2020 Abril | 249 | 34 | 283 |
| 2020 Marzo | 332 | 31 | 363 |
| 2020 Febrero | 405 | 50 | 455 |
| 2020 Enero | 353 | 44 | 397 |
| 2019 Diciembre | 330 | 28 | 358 |
| 2019 Noviembre | 330 | 53 | 383 |
| 2019 Octubre | 400 | 55 | 455 |
| 2019 Septiembre | 405 | 44 | 449 |
| 2019 Agosto | 319 | 50 | 369 |
| 2019 Julio | 358 | 53 | 411 |
| 2019 Junio | 398 | 72 | 470 |
| 2019 Mayo | 427 | 92 | 519 |
| 2019 Abril | 390 | 53 | 443 |
| 2019 Marzo | 289 | 48 | 337 |
| 2019 Febrero | 226 | 65 | 291 |
| 2019 Enero | 199 | 73 | 272 |
| 2018 Diciembre | 147 | 63 | 210 |
| 2018 Noviembre | 161 | 14 | 175 |
| 2018 Octubre | 119 | 15 | 134 |
| 2018 Septiembre | 138 | 9 | 147 |
| 2018 Agosto | 153 | 22 | 175 |
| 2018 Julio | 71 | 7 | 78 |
| 2018 Mayo | 13 | 1 | 14 |
| 2018 Abril | 147 | 29 | 176 |
| 2018 Marzo | 119 | 22 | 141 |
| 2018 Febrero | 91 | 18 | 109 |
| 2018 Enero | 67 | 8 | 75 |
| 2017 Diciembre | 69 | 12 | 81 |
| 2017 Noviembre | 99 | 19 | 118 |
| 2017 Octubre | 82 | 19 | 101 |
| 2017 Septiembre | 64 | 11 | 75 |
| 2017 Agosto | 91 | 20 | 111 |
| 2017 Julio | 83 | 18 | 101 |
| 2017 Junio | 94 | 23 | 117 |
| 2017 Mayo | 107 | 11 | 118 |
| 2017 Abril | 88 | 24 | 112 |
| 2017 Marzo | 148 | 50 | 198 |
| 2017 Febrero | 310 | 18 | 328 |
| 2017 Enero | 132 | 19 | 151 |
| 2016 Diciembre | 124 | 14 | 138 |
| 2016 Noviembre | 183 | 15 | 198 |
| 2016 Octubre | 195 | 32 | 227 |
| 2016 Septiembre | 220 | 11 | 231 |
| 2016 Agosto | 192 | 20 | 212 |
| 2016 Julio | 51 | 16 | 67 |
| 2016 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Abril | 1 | 0 | 1 |
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| 2015 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Octubre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Julio | 60 | 9 | 69 |
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| 2015 Mayo | 98 | 18 | 116 |
| 2015 Abril | 82 | 20 | 102 |
| 2015 Marzo | 108 | 10 | 118 |
| 2015 Febrero | 86 | 8 | 94 |
| 2015 Enero | 72 | 15 | 87 |
| 2014 Diciembre | 100 | 13 | 113 |
| 2014 Noviembre | 86 | 12 | 98 |
| 2014 Octubre | 75 | 14 | 89 |
| 2014 Septiembre | 55 | 21 | 76 |
| 2014 Agosto | 60 | 12 | 72 |
| 2014 Julio | 53 | 14 | 67 |
| 2014 Junio | 88 | 14 | 102 |
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| 2014 Marzo | 47 | 28 | 75 |
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| 2014 Enero | 41 | 12 | 53 |
| 2013 Diciembre | 48 | 11 | 59 |
| 2013 Noviembre | 38 | 19 | 57 |
| 2013 Octubre | 70 | 18 | 88 |
| 2013 Septiembre | 33 | 13 | 46 |
| 2013 Agosto | 27 | 15 | 42 |
| 2013 Julio | 41 | 20 | 61 |
| 2013 Junio | 46 | 19 | 65 |
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| 2013 Abril | 44 | 16 | 60 |
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| 2013 Febrero | 40 | 17 | 57 |
| 2013 Enero | 26 | 7 | 33 |
| 2012 Diciembre | 31 | 9 | 40 |
| 2012 Noviembre | 25 | 16 | 41 |
| 2012 Octubre | 13 | 18 | 31 |
| 2012 Septiembre | 6 | 22 | 28 |
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