Rituximab en el tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA: ¿el futuro hoy?
Rituximab for the treatment of ANCA associated vasculitis. the future today?
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Bajo el término de vasculitis asociadas a ANCA (VAA) se incluyen la granulomatosis con poliangítis (Wegener) (GAP), la poliangítis microscópica (PAM), el síndrome de Churg-Strauss (SCS) y la glomerulonefritis necrosante pauciinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Sin tratamiento, estas vasculitis tienen un curso clínico progresivo con alta mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La combinación de ciclofosfamida (CFM) y altas dosis de glucocorticoides (GC) logra la remisión en 80-90% de los pacientes con VAA, 75% de los cuales la tienen en forma completa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>. Desafortunadamente, más de la mitad de los enfermos que responden de manera inicial al tratamiento presentará recaídas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de las complicaciones derivadas de la propia enfermedad, el tratamiento se relaciona con efectos adversos graves que contribuyen a la morbimortalidad a largo plazo, pero también a plazo corto, incluso durante el primer año<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. El uso continuo de CFM se relaciona con aumento en la frecuencia de infecciones por oportunistas, infertilidad, cáncer de vejiga, cistitis hemorrágica y neoplasias hematológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, mientras que los efectos de los GC son bien conocidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a>. Dada la toxicidad de estos fármacos, existe la necesidad de contar con nuevas opciones terapéuticas, igual de efectivas pero con un mayor margen de seguridad. En particular, el rituximab (RTX) ha emergido como una alternativa muy plausible en el tratamiento actual de las VAA, a grado tal que ha sido recientemente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) como tratamiento eficaz en estas patologías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfocitos B en la fisiopatología de las vasculitis asociadas a ANCA</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los últimos años ha sido posible establecer que los linfocitos B tienen un papel fundamental en la patogénesis de diversas enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Específicamente en las VAA, existe un mayor porcentaje de células B activadas en pacientes con enfermedad activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Además, los ANCA, marcadores característicos de estas vasculitis, son producidos por linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Finalmente, en biopsias nasales, de pulmón y tejido orbitario de pacientes con GPA se han identificado grupos anormales de células B adyacentes a células PR3-ANCA positivas, que forman estructuras semejantes a folículos y que interesantemente desaparecen después del tratamiento con RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15–18</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Características generales del rituximab</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RTX es un anticuerpo monoclonal quimérico que integra la región variable anti-CD20 de una inmunoglobulina (Ig) murina con la región constante de una IgG1 humana. El CD20 es una proteína de 297 aminoácidos que posiblemente funciona como un canal de calcio. Dicha proteína solo se expresa en el linaje de las células B y desempeña un papel en la activación, proliferación y diferenciación de estas células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. La unión del RTX al CD20 provoca la muerte de los linfocitos B por diversos mecanismos que incluyen citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (mediada por macrófagos y células NK −<span class="elsevierStyleItalic">natural killer−)</span>, lisis mediada por complemento, inducción de apoptosis y sensibilización a agentes citotóxicos o glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. El medicamento provoca una depleción rápida de los linfocitos B de la circulación periférica, los cuales permanecen indetectables durante 6 a 12 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Sin embargo, recientemente se ha descubierto que las células B no son eliminadas por completo en los tejidos linfoides, y por ende se piensa que el efecto benéfico del RTX no depende solamente de la depleción de los linfocitos B, sino que también podría incluir modulación de citocinas e incremento de la población de linfocitos T reguladores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>. Dada la mayor experiencia, inicial aplicación y efectividad probada en otras enfermedades, la aprobación por la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos para este fármaco se dio en años pasados para linfomas no-Hodgkin refractarios y artritis reumatoide (AR), y fue en este año que se otorgó para las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dosis de rituximab</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen dos dosificaciones en uso común: la empleada para tratamiento de linfoma (375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 semanas) y la usada para tratar la AR (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/semana x 2 semanas). En el tratamiento de las VAA, la dosis de linfoma ha sido utilizada más frecuentemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24–42</span></a>, aunque la dosis de AR es igualmente eficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,18,43–46</span></a>, como ha quedado demostrado en series de casos donde se han empleado ambos protocolos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,47,48</span></a>. Otros reportes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49–54</span></a> han utilizado dosis menores de RTX con resultados menos halagadores y por tanto, al momento la dosis empleada puede ser la de linfoma o la de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. En nuestra experiencia personal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>, la dosis empleada ha sido siempre la de AR, incluso a dosis ligeramente menor, por razones de disponibilidad y economía, y tanto en enfermedad granulomatosa como vasculítica, hemos tenido respuestas favorables con la ventaja de mayor comodidad para el paciente, y un impacto económico menor. Este aspecto, la relación costo-beneficio, es uno que requiere de evaluación detallada ya que en ciertos ambientes, una limitante para el empleo del RTX es su alto costo, difícil de sostener en algunos países y/o sistemas sanitarios.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de VAA de nuevo diagnóstico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de inducción a la remisión con RTX ha sido evaluado en dos ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26,34</span></a> y un ensayo abierto de grupo único<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. El mayor estudio (RAVE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> incluyó 197 pacientes (relación GPA:PMA de 3 a 1), de los cuales el 49% presentaban enfermedad de nuevo diagnóstico. Con el objetivo de demostrar la no inferioridad del RTX como tratamiento de inducción, los enfermos fueron aleatorizados para recibir el anti-CD20 (375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 dosis) o CFM (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día vía oral) en combinación con GC en dosis decrecientes. La remisión completa (BVAS/WG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0) en ausencia de terapia esteroidea a los de 6 meses (medida de desenlace principal) fue conseguida en el 64% de los pacientes tratados con RTX y en el 53% de los enfermos del grupo de CFM, un resultado que cumplió el criterio de no inferioridad (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). En el análisis por subgrupos, no existieron diferencias en la respuesta al tratamiento en pacientes con involucro renal grave o hemorragia alveolar, sin embargo, el RTX fue más efectivo que la CFM para inducir la remisión en pacientes con enfermedad recurrente (67 vs. 42%, respectivamente, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo ensayo clínico aleatorizado (RITUXVAS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> estuvo constituido por 44 pacientes con diagnóstico reciente de una VAA, todos con afección renal. Treinta y tres pacientes fueron tratados con RTX (375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/semana x 4 dosis) y dos bolos de CFM intravenosa (15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) y comparados con 11 pacientes cuya terapia consistió en CFM i.v. por 3 a 6 meses. Ambos grupos recibieron la misma pauta de GC (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día inicial, con reducción a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día a los 6 meses). A 12 meses de seguimiento, la medida de desenlace principal, definida como el índice de remisión sostenida (76% RTX vs. 82% CFM) y el número de eventos adversos graves (42% RTX vs. 36% CFM) fue similar en ambos grupos. Es importante mencionar que el régimen de RTX no mostró ser superior al tratamiento con CFM, principalmente en cuanto al beneficio esperado en el perfil de seguridad. Las características principales del estudio RAVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> y el RITUXVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> se comparan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, en una cohorte prospectiva de 23 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> con enfermedad generalizada (13 GPA, 10 MPA), 22 de los cuales tenían presentación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>, el tratamiento con RTX (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en los días 0 y 14) en combinación con bolos de CFM i.v. cada 14 días (6 dosis) consiguió la remisión completa de todos los pacientes en un lapso de 6 meses. Debe recalcarse que en este estudio no se incluyeron pacientes con afección renal grave (creatinina sérica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dL), hemorragia alveolar o vasculitis cerebral.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, estos tres estudios han demostrado que la combinación de RTX y GC no es inferior a la terapia estándar con CFM como tratamiento de inducción en pacientes con nuevo diagnóstico de GPA o PMA. El RTX puede ser utilizado como primera opción en pacientes con enfermedad grave, recurrente, que sean intolerantes a la ciclofosfamida o en quienes existe un alto riego de infertilidad o malignidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Terapia de mantenimiento con rituximab</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de mantenimiento habitual de las VAA se basa en la combinación de GC y azatioprina o metotrexato después de 3-6 meses de CFM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57–59</span></a>. El objetivo de esta etapa es prevenir las recaídas que pueden asociarse con daño orgánico importante y al mismo tiempo, limitar la toxicidad farmacológica. Aunque existe uniformidad en cuanto a la selección de los inmunosupresores utilizados para esta fase del tratamiento, tanto la duración de la misma como la pauta de disminución de los fármacos que la constituyen (principalmente en el caso de los GC) varían ampliamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>, haciendo difícil las comparaciones con nuevos medicamentos.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de RTX, existe poca información sobre su eficacia como terapia de mantenimiento así como del tipo de protocolo de administración que debe utilizarse. Dependiendo del estudio analizado, algunos pacientes han sido tratados solo cuando existen recaídas evidentes clínicamente, usualmente con la misma dosis utilizada al inicio o con dosis menores, mientras que en otros suele utilizarse una técnica de prevención, es decir, administración a intervalos fijos, cuando existe elevación de los niveles de ANCA o cuando se inicia la reconstitución de la subpoblación de linfocitos B contra los que se dirige RTX (entre los 6 y 12 meses del tratamiento inicial).</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente dos estudios presentados en forma de resumen, con un período de seguimiento prolongado (22-28 meses)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61,62</span></a> han concluido que la terapia continua con RTX estaría relacionada con un bajo índice de recidivas y complicaciones. En el primero de ellos, con 85 pacientes −75% con GPA−<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>, se comparó un tratamiento protocolizado con infusiones de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de RTX cada 6 meses durante 2 años, contra un tratamiento con RTX (a dosis de linfoma o de AR) únicamente en caso de recaídas. Los pacientes tratados de manera continua presentaron un índice significativamente menor de recaídas (22 vs. 71%, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01) sin diferencia en la frecuencia de efectos adversos. Resultados semejantes han sido reportados en un trabajo retrospectivo de 72 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> con VAA tratados de manera repetida cada 4 meses con el anticuerpo monoclonal.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En contraste con tales estudios, en el reporte a largo plazo de los pacientes del estudio RAVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> donde se utilizó un único ciclo del anticuerpo monoclonal, se informó que el porcentaje de enfermos que permanecían en remisión y libres del uso de GC a los 12 y 18 meses de seguimiento era semejante entre el grupo de CFM y del RTX. Además, el número de recurrencias y el número de pacientes que tuvieron al menos una recaída no fue diferente entre ambos grupos.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el momento, aún está por definirse el protocolo más efectivo de la terapia de mantenimiento con RTX y su eficacia a largo plazo. En un esfuerzo por responder a estas cuestiones, actualmente se lleva a cabo un estudio multicéntrico, aleatorizado (MAINRITSAN) que tiene por objetivo comparar la eficacia de RTX vs. AZA como tratamiento de mantenimiento de las VAA (<a href="http://clinicaltrials.gov/"><span class="elsevierStyleItalic">http://clinicaltrials.gov</span></a>).</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recaídas después del tratamiento inicial con rituximab</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque RTX ha mostrado ser efectivo para inducir remisión en la mayoría de los casos reportados, hasta el 30-50% de los pacientes sufren alguna recaída en los primeros dos años posteriores al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Sin embargo, el retratamiento de estos pacientes suele ser igualmente eficaz que la primera vez que se empleó RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20,22,38,41,42,45,46,54,57,58</span></a>, aunque el protocolo y la dosis para tal efecto aún no están bien definidos.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a marcadores de predicción de recaídas, no hay información sólida al respecto. Las recurrencias pueden o no relacionarse con un aumento en los niveles de ANCA, si bien en la mayoría de los trabajos estas ocurren sin un cambio importante en los niveles de estos autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,27,33</span></a>. Además, aunque en el estudio RAVE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34,63</span></a> las recaídas se observaron más comúnmente en pacientes con positividad para PR3-ANCA, este no ha sido el caso en otras series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,27,33</span></a>. En cuanto a las cifras de linfocitos B en sangre periférica tampoco se ha observado que sean de utilidad para predecir un nuevo brote de actividad, pues cerca de la mitad de los mismos ocurren antes de la repoblación de células B y un tercio de aquellos pacientes en quienes los linfocitos B han vuelto a valores normales no experimentan recaídas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Ello podría deberse a que las células B que se encuentran en los tejidos no suelen eliminarse por completo con el tratamiento con anti-CD20<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15–18</span></a>. Por el momento, ningún marcador es un predictor confiable de recaídas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de enfermedad refractaria</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la literatura referente a las vasculitis sistémicas existen diferentes conceptos de enfermedad refractaria. Bajo este término pueden englobarse pacientes en los que los síntomas de la enfermedad permanecen sin cambio, aumentan o reaparecen después de la terapia con CFM y GC, aquellos en los que no hay una respuesta objetiva con el uso de escalas de medición de actividad (como el índice actividad de vasculitis de Birmingham-BVAS) o pacientes que son intolerantes a CFM o tienen contraindicaciones para su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64,65</span></a>. Así, en las publicaciones de VAA tratadas con RTX el término refractario suele referirse a todas las situaciones en las cuales la enfermedad no puede controlarse ya sea por intolerancia o resistencia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal indicación para la administración de RTX en GPA, MPA y SCS ha sido justamente enfermedad refractaria al tratamiento habitual, con cerca de 250 pacientes reportados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,24,25,27–36,38–45,47–54,66–68</span></a>, de los cuales ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80% consiguieron una respuesta parcial o completa. En las series que han incluido ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,25,27–29,32–34,47,69</span></a>, incluyendo el ensayo clínico aleatorizado RAVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>, el tratamiento con RTX resultó ser más efectivo que la CFM (mencionado arriba) y que otros inmunosupresores como tratamiento de inducción en pacientes refractarios. En todas los reportes se ha documentado la depleción periférica de los linfocitos B en las primeras 4 semanas del tratamiento con una duración de promedio de 8 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y en la mayoría se ha documentado la negativización de los ANCA con disminución de los reactantes de fase aguda. Es importante señalar que las manifestaciones clínicas refractarias que han sido reportadas incluyen no solo la afección clásica a nivel de vía aérea superior e inferior o afección renal, sino también manifestaciones menos frecuentes como escleritis, vasculitis cerebral, pseudotumor orbitario o afección del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,24,25,27–36,38–45,47–54,66–68</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe destacarse que en algunos estudios se han utilizado otros inmunosupresores (CFM, leflunomida) de manera concomitante con RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,26,46</span></a>. Dado que el tiempo promedio para lograr la remisión después del uso de RTX es de 2 meses, el uso de estos medicamentos puede ser de utilidad principalmente en pacientes con presentaciones graves y enfermedad rápidamente progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. Sin embargo, la administración de RTX como monoterapia en el estudio RAVE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34,63</span></a> fue tan efectiva como la CFM para el tratamiento de inducción y mantenimiento en pacientes con VAA, por lo que queda por aclarar en los próximos años si el RTX debe utilizarse o no en combinación con otros fármacos inmunosupresores.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de manifestaciones de enfermedad granulomatosa</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la GPA ciertas manifestaciones clínicas son consecuencia de la formación de masas granulomatosas con un componente vasculítico menor, lo que suele clasificarse como la forma limitada de la GPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>. La enfermedad granulomatosa incluye afección a nivel ocular (pseudotumororbitario, escleritis nodular, dacriocistitis), auditivo (hipoacusia por infiltración granulomatosa de oído medio e interno), de vía aérea superior e inferior (destrucción nasal y de senos paranasales, estenosis subglótica, masas en parénquima pulmonar y bronquios) y del sistema nervioso central (paquimeningitis o afección de la glándula hipófisis)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque un estudio piloto de 8 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> reportó que el RTX no era efectivo en el tratamiento de las manifestaciones granulomatosas, series más recientes y con mayor número de enfermos han demostrado índices de remisión mayores al 80%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,18,24,25,30–32,36,37,39–41,43,45,47,48,55,56,66,68,69</span></a>. De hecho, en la cohorte más grande de pacientes con enfermedad refractaria de cabeza y cuello (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>34), cerca del 90% de los enfermos tratados con RTX (14 pacientes con protocolo de linfoma y 20 con protocolo de AR) respondieron parcial o completamente en un período de 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. En particular, 4 de 5 pacientes con enfermedad retroorbitaria respondieron bien al tratamiento con RTX, como ha sido descrito en otros casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37,39,47,66</span></a>. A pesar de la efectividad del tratamiento, estas manifestaciones suelen requerir de ciclos repetidos de RTX para obtener una respuesta completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. En resumen, el RTX puede recomendarse en el tratamiento de manifestaciones refractarias de cabeza y cuello de pacientes con GPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos adversos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en la amplia experiencia con el uso de RTX en el tratamiento de linfomas, se ha establecido que el medicamento tiene un alto margen de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>. El efecto adverso más frecuente lo constituyen las reacciones alérgicas presentes durante la infusión, que usualmente consisten de cefalea, fiebre, escalofrío, náusea, rinitis, prurito, astenia y urticaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>. Estos síntomas suelen ser leves, se presentan en el 35-45% de los casos, son más frecuentes tras la primera administración y se observan en los primeros 30 a 120 minutos pos-tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>. La premedicación con antihistamínicos, analgésicos no esteroideos o GC disminuye la aparición de estos efectos.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probablemente el efecto adverso más temido son las infecciones; su incidencia se sitúa entre el 12 y 50%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,28,47</span></a>, siendo las respiratorias las más frecuentes. Su presencia se ha relacionado con neutropenia y reducción de los niveles séricos de inmunoglobulinas (Ig). Después de un ciclo único de RTX existen pocos cambios en el nivel sérico de Ig, sin embargo, con el paso del tiempo los niveles de IgM pueden descender y con ciclos repetidos, los niveles de IgG también se ven afectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>. De hecho, un estudio retrospectivo de 179 pacientes (98 de los cuales tenían diagnóstico de VAA) tratados con ciclos repetidos de RTX (4 en promedio) documentó que el desarrollo de hipogamaglobulinemia es frecuente y está relacionado con la presencia de infecciones graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anecdóticamente, existen reportes del desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en 2 pacientes con lupus eritematoso sistémico y un paciente con AR, lo cual no ha sucedido en las VAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75,76</span></a>. Este ha sido un efecto adverso muy citado como potencial, pero que en realidad parece sobreestimado y no existe al momento evidencia de gran riesgo en estas enfermedades. En los estudios RAVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> y RITUXVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>, no hubo diferencias entre el grupo de RTX y CFM en cuanto al número de eventos adversos documentados.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RTX ha mostrado ser un tratamiento efectivo y seguro en VAA tanto en casos de reciente diagnóstico como en refractarios a tratamiento estándar con CFM, lo que permite vislumbrar que el futuro cercano, se posicione a la par que la CFM como terapia de inducción a remisión en estas enfermedades, mientras que su papel en la terapia de mantenimiento es aún incierta, puesto que se requiere identificar esquemas de administración seguros, cuyos criterios se desconocen al momento. Este entusiasmo debe de ser ponderado con la ineludible prueba del tiempo, ya que no existen datos de seguimiento a largo plazo. Es factible que en ciertos grupos de pacientes, particularmente aquellos con enfermedad grave, aquellos con comorbilidad, particularmente la que conlleva a mayor riesgo de infecciones, pacientes con enfermedad refractaria identificados tempranamente como potencialmente susceptibles de recaídas frecuentes, y pacientes en edad pediátrica o con deseo manifiesto y potencial fértil, el RTX pueda en el futuro tomar ventaja sobre la CFM como terapia inicial. Un aspecto a considerar es la probabilidad de que no todos los pacientes, especialmente aquellos que reciben RTX en el contexto de enfermedad refractaria y previamente requirente de otros inmunosupresores, ameriten dosis y tiempos iguales de administración de RTX, definiendo distintos fenotipos de respuesta a RTX. Esto es particularmente importante mientras se tengan más datos de sus efectos a largo plazo, y la existencia de estudios costo-beneficio, especialmente en países con limitados recursos como el nuestro.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:17 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres126580" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113884" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres126581" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113883" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Linfocitos B en la fisiopatología de las vasculitis asociadas a ANCA" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Características generales del rituximab" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Dosis de rituximab" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Tratamiento de VAA de nuevo diagnóstico" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Terapia de mantenimiento con rituximab" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Recaídas después del tratamiento inicial con rituximab" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tratamiento de enfermedad refractaria" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Tratamiento de manifestaciones de enfermedad granulomatosa" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Efectos adversos" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conclusiones" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 16 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-09-29" "fechaAceptado" => "2011-10-05" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec113884" "palabras" => array:3 [ 0 => "Rituximab" 1 => "ANCA" 2 => "Tratamiento" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec113883" "palabras" => array:3 [ 0 => "Rituximab" 1 => "ANCA" 2 => "Treatment" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Gracias al tratamiento con ciclofosfamida la letalidad de las vasculitis asociadas a ANCA ha disminuido considerablemente. Sin embargo, dicho tratamiento se relaciona con efectos adversos agudos y crónicos que contribuyen a la morbimortalidad de estas enfermedades. Por ello, uno de los retos actuales en el manejo de estas patologías consiste en encontrar terapias que sean tan efectivas como la ciclofosfamida pero con un margen de seguridad más favorable. Bajo estas condiciones, el rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal anti-CD20, encabeza la lista de nuevas opciones en el tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA y es el más firme candidato para establecerse como opción terapéutica de primera elección. En este artículo de revisión examinamos la evidencia actual sobre la eficacia y seguridad de RTX como tratamiento para las vasculitis de vasos de pequeño calibre asociadas a ANCA.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Since cyclophosphamide was introduced for the treatment of ANCA-associated vasculitis, the mortality of these diseases has decreased considerably. However, such treatment is related to acute and chronic serious adverse effects, which contribute to the morbidity and mortality of such diseases. Therefore, one of the main challenges in the treatment of such conditions is to find newer and effective therapies with a safer profile. Rituximab (RTX), an anti-CD20 monoclonal antibody stands at the top of new options for the treatment of ANCA-associated vasculitis, and is the strongest candidate to establish itself as a first choice therapeutic agent. Here, we review the rationale of RTX treatment in ANCA-associated small vessel vasculitis, and the current evidence of both its efficacy and toxicity.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida; DE: desviación estándar; FG: filtrado glomerular; GPA: granulomatosis con poliangítis; GC: glucocorticoides; RTX: rituximab.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">RITUXVAS (<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>44) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">RAVE (<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>197) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes incluidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Todos de nuevo diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nuevo diagnóstico (49%) orecurrentes (51%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diseño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, aleatorizado de 2 grupos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doble ciego, aleatorizado, de no-inferioridad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Duración del seguimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad en años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68 (mediana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16 (media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tipo de vasculitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GPA en 55% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GPA en 75% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Órganos dominantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedad renalFGen mL/min<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RTX 20 vs. 12 CFM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Afectación general, incluyó pacientes con presentaciones graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipótesis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RTX superior \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RTX no inferior \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desenlace primario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión sostenida a 12 meses/efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remisión a 6 meses con GC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Terapia de inducción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RTX+CFM (2 pulsos iniciales)+GC vs. CFM+GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RTX+GC vs. CFM+GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dosis glucocorticoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al 6.° mes y mantener \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A descontinuar en 6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Terapia de mantenimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ninguna en RTX vs. AZA en el grupo CFM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ninguna en RTX vs. AZA en el grupo CFM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efectividad en recurrencias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No evaluado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RTX superior a CFM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efectos adversos severos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Similar (RTX 42% vs. CFM 36%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Similar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab213164.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 374 | 39 | 413 |
| 2024 Septiembre | 471 | 51 | 522 |
| 2024 Agosto | 471 | 56 | 527 |
| 2024 Julio | 541 | 45 | 586 |
| 2024 Junio | 417 | 61 | 478 |
| 2024 Mayo | 466 | 67 | 533 |
| 2024 Abril | 371 | 39 | 410 |
| 2024 Marzo | 318 | 61 | 379 |
| 2024 Febrero | 350 | 39 | 389 |
| 2024 Enero | 340 | 30 | 370 |
| 2023 Diciembre | 340 | 36 | 376 |
| 2023 Noviembre | 281 | 52 | 333 |
| 2023 Octubre | 388 | 63 | 451 |
| 2023 Septiembre | 368 | 44 | 412 |
| 2023 Agosto | 305 | 42 | 347 |
| 2023 Julio | 308 | 47 | 355 |
| 2023 Junio | 299 | 52 | 351 |
| 2023 Mayo | 299 | 37 | 336 |
| 2023 Abril | 234 | 11 | 245 |
| 2023 Marzo | 333 | 57 | 390 |
| 2023 Febrero | 231 | 41 | 272 |
| 2023 Enero | 499 | 35 | 534 |
| 2022 Diciembre | 198 | 37 | 235 |
| 2022 Noviembre | 322 | 39 | 361 |
| 2022 Octubre | 241 | 45 | 286 |
| 2022 Septiembre | 243 | 51 | 294 |
| 2022 Agosto | 259 | 76 | 335 |
| 2022 Julio | 231 | 50 | 281 |
| 2022 Junio | 204 | 38 | 242 |
| 2022 Mayo | 171 | 63 | 234 |
| 2022 Abril | 205 | 49 | 254 |
| 2022 Marzo | 167 | 60 | 227 |
| 2022 Febrero | 144 | 63 | 207 |
| 2022 Enero | 170 | 41 | 211 |
| 2021 Diciembre | 143 | 47 | 190 |
| 2021 Noviembre | 169 | 58 | 227 |
| 2021 Octubre | 142 | 71 | 213 |
| 2021 Septiembre | 150 | 56 | 206 |
| 2021 Agosto | 129 | 45 | 174 |
| 2021 Julio | 151 | 50 | 201 |
| 2021 Junio | 142 | 74 | 216 |
| 2021 Mayo | 120 | 51 | 171 |
| 2021 Abril | 387 | 114 | 501 |
| 2021 Marzo | 274 | 51 | 325 |
| 2021 Febrero | 202 | 41 | 243 |
| 2021 Enero | 194 | 37 | 231 |
| 2020 Diciembre | 169 | 32 | 201 |
| 2020 Noviembre | 237 | 34 | 271 |
| 2020 Octubre | 174 | 35 | 209 |
| 2020 Septiembre | 160 | 32 | 192 |
| 2020 Agosto | 162 | 26 | 188 |
| 2020 Julio | 194 | 50 | 244 |
| 2020 Junio | 228 | 31 | 259 |
| 2020 Mayo | 219 | 26 | 245 |
| 2020 Abril | 150 | 30 | 180 |
| 2020 Marzo | 300 | 43 | 343 |
| 2020 Febrero | 250 | 32 | 282 |
| 2020 Enero | 293 | 41 | 334 |
| 2019 Diciembre | 271 | 28 | 299 |
| 2019 Noviembre | 225 | 33 | 258 |
| 2019 Octubre | 295 | 52 | 347 |
| 2019 Septiembre | 282 | 50 | 332 |
| 2019 Agosto | 211 | 30 | 241 |
| 2019 Julio | 290 | 86 | 376 |
| 2019 Junio | 283 | 86 | 369 |
| 2019 Mayo | 366 | 173 | 539 |
| 2019 Abril | 265 | 77 | 342 |
| 2019 Marzo | 229 | 59 | 288 |
| 2019 Febrero | 206 | 51 | 257 |
| 2019 Enero | 316 | 59 | 375 |
| 2018 Diciembre | 231 | 81 | 312 |
| 2018 Noviembre | 249 | 22 | 271 |
| 2018 Octubre | 229 | 12 | 241 |
| 2018 Septiembre | 138 | 16 | 154 |
| 2018 Agosto | 177 | 36 | 213 |
| 2018 Julio | 99 | 7 | 106 |
| 2018 Mayo | 13 | 0 | 13 |
| 2018 Abril | 154 | 24 | 178 |
| 2018 Marzo | 185 | 13 | 198 |
| 2018 Febrero | 154 | 12 | 166 |
| 2018 Enero | 111 | 9 | 120 |
| 2017 Diciembre | 301 | 12 | 313 |
| 2017 Noviembre | 156 | 23 | 179 |
| 2017 Octubre | 172 | 15 | 187 |
| 2017 Septiembre | 144 | 20 | 164 |
| 2017 Agosto | 97 | 7 | 104 |
| 2017 Julio | 128 | 20 | 148 |
| 2017 Junio | 126 | 5 | 131 |
| 2017 Mayo | 143 | 16 | 159 |
| 2017 Abril | 214 | 8 | 222 |
| 2017 Marzo | 292 | 29 | 321 |
| 2017 Febrero | 411 | 14 | 425 |
| 2017 Enero | 267 | 9 | 276 |
| 2016 Diciembre | 172 | 20 | 192 |
| 2016 Noviembre | 291 | 10 | 301 |
| 2016 Octubre | 279 | 17 | 296 |
| 2016 Septiembre | 382 | 23 | 405 |
| 2016 Agosto | 299 | 19 | 318 |
| 2016 Julio | 101 | 21 | 122 |
| 2016 Enero | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Octubre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Julio | 95 | 16 | 111 |
| 2015 Junio | 129 | 25 | 154 |
| 2015 Mayo | 156 | 30 | 186 |
| 2015 Abril | 125 | 15 | 140 |
| 2015 Marzo | 136 | 14 | 150 |
| 2015 Febrero | 112 | 9 | 121 |
| 2015 Enero | 115 | 10 | 125 |
| 2014 Diciembre | 123 | 18 | 141 |
| 2014 Noviembre | 153 | 11 | 164 |
| 2014 Octubre | 154 | 18 | 172 |
| 2014 Septiembre | 135 | 22 | 157 |
| 2014 Agosto | 128 | 11 | 139 |
| 2014 Julio | 142 | 15 | 157 |
| 2014 Junio | 119 | 14 | 133 |
| 2014 Mayo | 106 | 21 | 127 |
| 2014 Abril | 110 | 21 | 131 |
| 2014 Marzo | 91 | 20 | 111 |
| 2014 Febrero | 86 | 15 | 101 |
| 2014 Enero | 93 | 17 | 110 |
| 2013 Diciembre | 93 | 30 | 123 |
| 2013 Noviembre | 112 | 23 | 135 |
| 2013 Octubre | 104 | 27 | 131 |
| 2013 Septiembre | 102 | 30 | 132 |
| 2013 Agosto | 126 | 30 | 156 |
| 2013 Julio | 122 | 47 | 169 |
| 2013 Junio | 77 | 42 | 119 |
| 2013 Mayo | 73 | 39 | 112 |
| 2013 Abril | 58 | 51 | 109 |
| 2013 Marzo | 65 | 38 | 103 |
| 2013 Febrero | 33 | 40 | 73 |
| 2013 Enero | 37 | 35 | 72 |
| 2012 Diciembre | 27 | 27 | 54 |
| 2012 Noviembre | 29 | 48 | 77 |
| 2012 Octubre | 30 | 33 | 63 |
| 2012 Septiembre | 10 | 29 | 39 |
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