Durante los últimos 2 años se ha dado una explosión de hallazgos genéticos. Se han identificado los principales genes de varias enfermedades complejas, como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, etc. Se entiende por enfermedades complejas aquéllas en las que el medio ambiente interactúa de manera desconocida con los genes de susceptibilidad, lo que da lugar a la expresión clínica de una enfermedad. En comparación con la artritis reumatoide, ya no hay duda de que en el lupus eritematoso sistémico (LES) la identificación de los genes de susceptibilidad ha sido más eficaz. En los años anteriores a esta explosión de ciencia, los resultados eran verdaderamente decepcionantes y los genetistas no sabían cómo continuar, pero ahora se ha dado rienda suelta a la imaginación.
Desde hace muchos años, se sabe que el LES tiene un componente genético importante: más de un 8% de las mujeres con LES tiene un familiar de primer o de segundo grado con la enfermedad1. Todo ha comenzado por el acceso, aunque en un principio costoso, de los microarreglos para la detección de polimorfismos bialélicos o de SNP (single nucleotide polimorphisms ‘polimorfismos mononucleotídicos’). Estos polimorfismos son los mismos que antes se conocían como polimorfismos de enzimas de restricción; sin embargo, los nuevos métodos de secuenciación del ADN genómico han permitido descubrir más de 3 millones de estos SNP en el genoma humano2. En un principio era posible tipificar unos 10.000 SNP, pero hoy en día se puede tipificar cerca de 1 millón utilizando únicamente 200ng de ADN genómico de un individuo3.
Los primeros estudios que aparecieron se reportaron en enfermedades con un componente genético mucho más pequeño que el del LES (por ejemplo, la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2), pero en las que la prevalencia de la enfermedad era más alta, como en la artritis reumatoide4–10. Para detectar los genes de susceptibilidad, la tecnología no tiene límites y el cuello de botella ahora se encuentra en las muestras: su número y su caracterización clínica adecuada. ¿Pero qué se está buscando? Si con un número determinado de muestras se ha podido detectar un gran número de genes, ¿no se lo tiene todo? El problema principal es que los estudios de asociación que utilizan miles de SNP tienden a dar resultados falsos positivos (error tipo i)11,12. Es más, un 5% de todos los datos que hayan dado un resultado estadísticamente significativo serán falsos, por lo que será necesario confirmar estos resultados. Así, aunque se tenga un estudio del genoma completo de asociación con 1.000 sujetos y 1.000 controles y se hayan detectado cerca de 20.000 SNP significativos, deben confirmarse éstos con nuevos grupos de sujetos; generalmente, debe ser un número 3 veces mayor que en el estudio original para poder considerar el hallazgo como realmente válido. De allí la ayuda que se necesita por parte de los grupos clínicos en la colección de muestras de sujetos. El segundo problema es que se han encontrado los genes en la población europea caucásica, en la que la enfermedad es menos grave. Algunos grupos de investigación están comenzando a estudiar a otros grupos poblacionales, en especial a individuos con mezcla europea y de indígena americano, africano y asiático. En el caso de estas poblaciones mezcladas, el fenómeno de estratificación de la población puede ser un factor de error tipo 1 y puede dificultar la identificación precisa de los genes de susceptibilidad. Aun así, hoy en día hay técnicas estadísticas que, combinadas con el uso de miles de SNP, pueden detectar esta estratificación y corregirla al excluir a los individuos que desde el punto de vista genético no corresponden al grupo que se está estudiando, aunque sus razgos físicos así lo aparenten13. Una vez más, el límite principal es el número de muestras, pues al corregir la estratificación dentro de un grupo poblacional mezclado, queda únicamente una porción de los individuos.
Entonces, ¿cómo se resumen los hallazgos recientes del LES?
Se tienen los genes que ya se conocían del LES. Todos éstos se descubrieron en estudios de genes candidatos, entre éstos el HLA DRB1, aunque está claro que aún no se sabe con certeza si se trata de este gen o de otros genes en desequilibrio de enlace con éste dentro de la región del complejo mayor de histocompatibilidad. Recientemente se ha sugerido que dentro del complejo mayor de histocompatibilidad hay por lo menos 2 genes de susceptibilidad del LES: tal vez uno sea el HLA DRB1 y el otro, cercano al HLA clase i14. Los genes de los receptores del fragmento Fc (FR) de las inmunoglobulinas también se han estudiado desde hace varios años, aunque los datos siempre fueron algo controvertidos. Los estudios recientes del genoma han confirmado tanto el complejo mayor de histocompatibilidad como la región de los receptores de la porción Fc, especialmente el gen FCGRIIA15–17. Esta región genómica es complicada, ya que hay numerosas deleciones así como duplicaciones de los genes que allí se localizan.
Asimismo, el gen del interferón tipo iIRF5 se halló en un estudio de genes candidatos para la vía del interferón. Posiblemente, este gen sea uno de los más importantes en el LES18–20, después del complejo mayor de histocompatibilidad. De manera significativa, IRF5 puede ser el gen más importante en las poblaciones con mezcla indígena de Norteamérica y de Latinoamérica, ya que el complejo mayor de histocompatibilidad no parece estar fuertemente asociado al LES en estas poblaciones. Su origen en estas poblaciones parece ser europeo, y luego se transmitió en el mestizaje. El IRF5 se ha confirmado claramente en varios estudios18–20.
En los estudios del genoma se descubrieron varios genes, entre éstos se puede destacar el gen ITGAM, o la integrina alfa-M (también conocida como Mac-1, CD11b o CR3), molécula ya conocida desde el punto de vista de la fisiopatología del LES, aunque los detalles moleculares de los mecanismos detrás de la susceptibilidad genética se desconocen. De manera muy interesante, se identificaron en estudios separados 2 genes expresados exclusivamente en las células B: BLK y BANK1. El gen BLK es una tirosina cinasa y el gen BANK1 es un adaptador que moviliza moléculas dentro de la célula para regular la señalización intracelular de éstas; además, estos genes pueden explicar la hiperactividad de las células B en el LES15–17.
La lista de genes que se ha sugerido también puede desempeñar un papel en la susceptibilidad al LES y, si bien es muy larga, aún falta corroborar varios de éstos. Mientras tanto, falta entender cómo interactúan los genes entre sí o con el medio ambiente. Esto es lo que queda por descubrir, así como los mecanismos por los que un 90% de los casos de LES se presentan en mujeres.
