Los principios generales de tratamiento en el LES engloban el concepto del manejo integral de una enfermedad muy compleja. Resaltan el papel del reumatólogo como líder del equipo de atención multidisciplinaria y la importancia de la evaluación periódica del paciente. Enfatizan la necesidad de un objetivo final del tratamiento (remisión o actividad baja de la enfermedad) y la prevención de recaídas, como medios principales para reducir la progresión y daño a largo plazo. Consideran la importancia de las medidas no farmacológicas, así como la selección de medicamentos en función de su mayor eficacia, seguridad, y disponibilidad. Asimismo, destacan que el paciente debe siempre participar en las decisiones terapéuticas3–6(tabla 1 y 2).

El tratamiento del LES incluye una combinación, a menudo secuencial, de fármacos antimaláricos, glucocorticoides (GC), antinflamatorios no esteroideos (AINE), fármacos modificadores de la enfermedad, inmunosupresores y terapia biológica. La elección de los medicamentos, así como la dosis y duración de la administración, deben individualizarse en función del tipo y gravedad de las manifestaciones clínicas, la actividad de la enfermedad, de los órganos y sistemas afectados, así como de las comorbilidades asociadas.

Los antimaláricos se consideran como uno de los pilares en el tratamiento del LES; tienen efectos fotoprotectores, hipolipemiantes, antiangiogénicos, antitrombóticos, hipoglucemiantes y, además, a través de su interacción con los receptores tipo Toll (TLR), inhiben la función del factor activador de células B (BAFF) y de la fosfolipasa A2 (PLA2). Este efecto pleiotrópico los hace fármacos de elección para el tratamiento de manifestaciones cutáneas, LES con actividad leve a moderada y como tratamiento concomitante de afección a órgano mayor, así como para prevenir recaídas a largo plazo20–22.

Los GC son la piedra angular del tratamiento inmediato de la enfermedad. Su efecto antinflamatorio e inmunomodulador permite el control rápido de muchas manifestaciones del lupus. La dosis y tiempo de administración de este grupo de fármacos está determinada por la gravedad de la afección y, por consenso internacional, las dosis de prednisona (o su equivalente) se han definido como: dosis baja (< 7,5mg), dosis moderada (> 7,5mg y <30mg), dosis alta (> 30mg y <100mg) y dosis muy alta (> 100mg)23. A pesar de su indudable eficacia, debido a sus efectos adversos a corto y largo plazo los GC deben administrarse siempre en forma concomitante con otros fármacos modificadores de enfermedad o inmunosupresores para poder así reducir la dosis e incluso suspenderlos de la forma más rápida posible24.

Para el tratamiento sintomático del dolor e inflamación en los pacientes con LES suelen emplearse AINE. Generalmente, en procesos agudos se emplean a la dosis plena recomendada durante el menor tiempo posible y, en procesos crónicos, a la dosis mínima necesaria para mantener la respuesta clínica. La elección del AINE individual dependerá de la variabilidad de la respuesta y de los factores de riesgo de cada paciente para toxicidad gastrointestinal, cardiovascular, renal y hepática, entre otras. Es necesario evaluar periódicamente la indicación de continuar su uso y evaluar siempre el riesgo de interacciones y eventos adversos al emplear en forma conjunta otros fármacos de uso frecuente en los pacientes con LES (GC, antihipertensivos, hipoglucemiantes, anticoagulantes, etc.)25,26.

Los fármacos modificadores de la enfermedad, como el metotrexato y la leflunomida, son útiles cuando existen manifestaciones musculoesqueléticas27. Los inmunosupresores se emplean en diversas manifestaciones moderadas y graves de la enfermedad, aunque también en formas leves por su efecto ahorrador de GC. Los más usados son azatioprina (AZA), micofenolato de mofetilo (MFM), ciclofosfamida (CFM) e inhibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimús y voclosporina). En algunas circunstancias se utiliza un esquema de inducción de la remisión seguido de una dosis menor como terapia de mantenimiento para consolidar la remisión y evitar recaídas. La elección de cada inmunosupresor dependerá del tipo de manifestación, su gravedad y el perfil individual de toxicidad. La terapia múltiple suele indicarse cada vez con más frecuencia como una forma de lograr mejores desenlaces a corto y largo plazo con menor toxicidad28–35.

La terapia biológica en LES se emplea desde hace una década, específicamente el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra células B, T y, en forma más reciente, contra el interferón tipo I. Estos mecanismos de acción han demostrado ser eficaces y coadyuvan con la terapia estándar para el control de diversas manifestaciones de la enfermedad y para disminuir la frecuencia y gravedad de las recaídas, además de retrasar el daño acumulado. Aunque los resultados parecen mejores en pacientes con anticuerpos antinucleares positivos, no debe limitarse su uso a este subconjunto de pacientes. En forma reciente se ha autorizado el uso de belimumab como tratamiento concomitante en pacientes con nefritis lúpica36–41.

Actualmente, están en curso ensayos clínicos de inhibidores de cinasas de tirosina Janus en pacientes con LES, con resultados prometedores, para manifestaciones a diversos órganos, incluido el riñón. Un área novedosa de investigación se refiere al uso de células CAR-T (moléculas quiméricas capaces de redirigir la especificidad de las células T contra antígenos diana) en pacientes con LES grave y resistente, con resultados alentadores42–44.

Las tablas 3 a 5 describen las recomendaciones de tratamiento del LES con los diferentes grupos de fármacos.

Las manifestaciones constitucionales del lupus, como suele ocurrir en muchos padecimientos sistémicos crónicos, son un fenómeno multifactorial que repercute de manera significativa en la calidad de vida de los pacientes. En el caso de la fiebre es necesario descartar procesos infecciosos antes de atribuir esta solo a actividad del padecimiento.

El tratamiento de la fatiga debe ser de tipo sintomático y holístico, incluyendo evaluaciones periódicas, programas de ejercicio e intervenciones psicoeducativas, considerando siempre otras causas relacionadas como daño o comorbilidades y teniendo en cuenta la influencia que pueden tener factores psicológicos, sociales y de estilo de vida. Las evidencias encontradas en la literatura permiten emitir las siguientes recomendaciones para este grupo de manifestaciones de la enfermedad56,57 (tabla 6).

La afección mucocutánea en LES es muy frecuente y puede ocurrir en el contexto de pacientes con o sin afección sistémica; suele clasificarse en manifestaciones específicas y no específicas73. La elección del tratamiento óptimo es difícil porque la mayoría de las evaluaciones de eficacia agrupan el desenlace como «manifestaciones cutáneas» sin ninguna distinción adicional en cuanto al tipo de manifestación.

A pesar de todo ello, la información actual sobre este tópico en particular es útil para emitir una serie de recomendaciones que incluyen el manejo cada vez con menos GC, la adición de terapia tópica, el uso de antimaláricos como piedra angular y, en caso necesario, inmunosupresores y terapia biológica73-78 (tabla 7).

Las manifestaciones articulares son frecuentes en los pacientes con LES, ocurriendo hasta en 85% de los casos en la evolución de la enfermedad. La mayor parte de los pacientes presenta artralgias de características inflamatorias, pero un bajo porcentaje desarrolla artritis persistente y/o erosiva. Pueden ocurrir también mialgias y, en pocos casos, miositis con debilidad y elevación de enzimas musculares, casi siempre con curso autolimitado. El tratamiento de este grupo de manifestaciones depende de la gravedad de las mismas e incluye el uso de AINE, GC, fármacos modificadores de la enfermedad y, en algunos casos, terapia biológica26,81-84 (tabla 8).

Las alteraciones hematológicas en el LES son muy frecuentes y ocurren en más del 90% de los pacientes89. Afectan a todas las líneas celulares y se caracterizan por comprender desde manifestaciones leves como leucolinfopenia crónica hasta cuadros graves y agudos que ponen en peligro la vida y requieren de tratamiento específico pronto, como la anemia hemolítica, la trombocitopenia autoinmune, la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemofagocítico. Además, ocurren alteraciones multifactoriales como la anemia de la enfermedad crónica y citopenias asociadas a daño orgánico crónico (hepático o renal), eventos infecciosos y/o medicamentos90.

Dentro del rubro de las recomendaciones para el tratamiento de las manifestaciones hematológicas, se han incluido en esta actualización directrices sobre la evaluación y tratamiento del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAAF). Hasta el 30% de los pacientes con LES tienen SAAF o anticuerpos positivos, y es bien conocido el impacto de esta asociación en la morbilidad y pronóstico de los pacientes91-93 (tabla 9).

La afección renal en el lupus es una de las manifestaciones más frecuentes y con mayor impacto en el pronóstico de los pacientes. Existen poblaciones, como la mexicana, en la que la nefritis lúpica se presenta a menor edad y suele ser más grave166,167.

El tratamiento óptimo de la nefritis lúpica se define tanto por los hallazgos histológicos como por el comportamiento clínico. En las nefritis proliferativas se recomienda aún un periodo de inducción a la remisión seguido de terapia prolongada de mantenimiento, aunque la terapia múltiple puede iniciarse desde un principio (p. ej., MFM o CFM más un inhibidor de calcineurina), en especial en pacientes con datos de mal pronóstico. Evidencia reciente demuestra que este esquema puede ser superior a la monoterapia en cuanto a desenlaces a largo plazo168-170. También se sugiere el uso de terapia biológica anti-Blys/BAFF (específicamente belimumab) como adyuvante al manejo estándar, al demostrarse que esta medida permite mayor supervivencia renal y menos recaídas50,171,172.

Las recomendaciones actuales hacen énfasis en detectar datos de mal pronóstico asociados (p. ej., anticuerpos antifosfolípidos) y en el manejo concomitante de los factores de riesgo de progresión de daño renal como una medida indispensable para mejorar el pronóstico a largo plazo173,174 (tabla 10).

La afección neuropsiquiátrica en LES es muy variable, con frecuencias que se reportan entre 14 y 75%188. Esta amplia variación en la frecuencia se debe a la dificultad de atribuir con certeza las manifestaciones neuropsiquiátricas a la enfermedad, tras haber descartado causas secundarias, tales como metabólicas e infecciosas189. El Colegio Americano de Reumatología publicó en 1999 la nomenclatura para las manifestaciones neuropsiquiátricas190, que incluye 18 manifestaciones; sin embargo, en LES puede presentarse virtualmente cualquier manifestación, acompañada o no de actividad en otro órgano o sistema. La afección neuropsiquátrica constituye una causa importante de mortalidad y daño acumulado (tabla 11).

El espectro de las manifestaciones cardiopulmonares en los pacientes con LES es muy diverso, incluye desde afecciones leves, muchas veces subclínicas, como la pleuritis o la pericarditis, manifestaciones crónicas con impacto significativo en la calidad de vida tales como la neumonitis intersticial o la hipertensión arterial pulmonar (HAP), hasta eventos agudos y que ponen en peligro la vida como la hemorragia alveolar difusa207,208. La detección oportuna de estas manifestaciones obliga a tener un alto grado de sospecha clínica y, por supuesto, el tratamiento dependerá del tipo y gravedad de cada manifestación, pudiendo incluir desde un manejo sintomático hasta el uso de dosis altas de GC, inmunosupresores o incluso terapias biológicas. También se incluyen recomendaciones sobre tratamientos específicos como por ejemplo para HAP y se destaca la necesidad del manejo conjunto con cardiología y neumología209 (tabla 12).

Las manifestaciones gastrointestinales y hepáticas son frecuentes en los pacientes con LES. Su evaluación y tratamiento son complejos porque muchas veces son multifactoriales. La afección gastrointestinal varía desde dispepsia asociada a fármacos hasta episodios de seudo-obstrucción intestinal y vasculitis graves239. En especial en el caso de la hepatitis y pancreatitis, estas pueden explicarse por actividad de la enfermedad, pero también pueden deberse a padecimientos autoinmunes primarios, eventos metabólicos, cuadros infecciosos o toxicidad por medicamentos239-241 (tabla 13).

Las evidencias actuales son claras respecto a que la mayoría de las vacunas son seguras y eficaces en los pacientes con lupus. A pesar de las controversias iniciales respecto a la posibilidad de una activación policlonal en los pacientes al ser vacunados, o las dudas respecto al nivel de seroprotección y seroconversión, está demostrado que el beneficio de la vacunación es mayor que el riesgo y actualmente se recomienda que todos los pacientes con lupus tengan un esquema de vacunación completo. Idealmente, las vacunas deben administrarse antes del inicio del tratamiento inmunosupresor, pero cuando esto no es posible deberán programarse en el momento más adecuado. Una situación especial la constituyen las vacunas de virus vivos atenuados, que pueden administrarse en pacientes con LES inactivo y que no reciben fármacos inmunosupresores258-261 (tabla 14).

La realización de procedimientos quirúrgicos en los pacientes con lupus requiere de especial atención porque con frecuencia estos pacientes son complejos desde el punto de vista médico por la actividad de la enfermedad, el daño potencial a diferentes órganos, las comorbilidades y el tratamiento inmunosupresor que reciben. Está demostrado que los pacientes con lupus sufren más complicaciones perioperatorias que la población general y es por ello que la cirugía en estos enfermos requiere, siempre que sea posible, de una planeación adecuada, ajuste del tratamiento y vigilancia cuidadosa durante y posterior al procedimiento, con un abordaje multidisciplinario. Las siguientes recomendaciones enfatizan los aspectos más importantes respecto al ajuste del tratamiento con GC, inmunosupresores y terapias biológicas durante el periodo perioperatorio274,275 (tabla 15).

El periodo de embarazo y lactancia requiere de especial atención en las pacientes con LES asociado o no a síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Debido a que durante el embarazo son más frecuentes las recaídas de la enfermedad y a que existe un mayor riesgo de complicaciones tanto para la madre como para el producto, se incluyen en este documento las recomendaciones básicas para la planificación del embarazo, los métodos anticonceptivos adecuados, la vigilancia y el tratamiento de las mujeres durante este periodo285,286 (tabla 16).

La tabla 17 resume la evidencia actual sobre seguridad de los principales fármacos empleados en esta enfermedad durante el embarazo y la lactancia. Para una descripción más extensa del tema refiérase a las GPC para el manejo del embarazo en mujeres con enfermedades reumatológicas autoinmunes287.

Es conocido que los pacientes con LES tienen un riesgo cardiovascular y cerebrovascular incrementado, que puede ser de más del doble que el de la población general y que es uno de los principales factores determinantes de morbimortalidad a largo plazo. Este mayor riesgo se explica por un proceso de ateroesclerosis acelerada de origen multifactorial en el que participan la disfunción endotelial, el daño inducido por autoanticuerpos, la inflamación crónica, los cambios en el perfil de lípidos y lipoproteínas, el aumento en los factores de riesgo tradicionales e incluso los efectos adversos del tratamiento con GC y AINE325-327. Por ello, en esta actualización de las recomendaciones de tratamiento del lupus se consideró indispensable incluir directrices sobre los mejores métodos de evaluación, prevención y tratamiento de los eventos cerebro y cardiovasculares (tabla 18).