Denosumab es el primer agente biológico aprobado para el tratamiento de la osteoporosis. Se une con gran afinidad y especificidad al RANKL humano, mimetiza la acción de la OPG y reduce la resorción ósea7. La unión de denosumab al RANKL se ha investigado in vitro mediante citometría de flujo y ELISA. Denosumab se une tanto a la forma soluble como a la forma transmembrana. Esta unión es inhibida por un exceso de RANKL, pero no de TNF-α, TNF-β, TRAIL o del ligando CD40.

Denosumab tiene una farmacocinética no lineal, similar a otros anticuerpos monoclonales humanos. Tras su administración subcutánea (sc) se absorbe por vía linfática para llegar al torrente sanguíneo. Presenta una primera fase de absorción, con una Cmáx entre los días 5-21 según la dosis utilizada, una segunda fase con una semivida media de 32 días para las dosis altas y una fase de descenso rápido cuando la concentración está por debajo de 1.000 ng/ml. El aclaramiento se produce a través el sistema retículo endotelial y no tiene excreción renal.

La administración sc de denosumab produce una reducción rápida, entre 12 y 72h, y dependiente de la dosis de la función osteoclástica, que se mantiene durante 6 meses como pone de manifiesto la supresión de los marcadores de resorción. En un estudio fase I en mujeres posmenopáusicas12, se estudió el efecto de una dosis única de denosumab o placebo sobre los marcadores de remodelado óseo (MRO). Se observó una reducción dependiente de la dosis del telopéptido N-terminal (NTX), un marcador de resorción ósea. Esta reducción fue rápida; a los 3 meses alcanzaba el 84% respecto al valor inicial, se mantuvo cerca de 6 meses y fue reversible tras la retirada del fármaco. La reducción en los marcadores de formación fue más tardía y menos pronunciada.

En un estudio de fase II, doble ciego y controlado con placebo, un total de 412 mujeres posmenopáusicas con una densidad mineral ósea (DMO) baja fueron aleatorizadas a recibir varias dosis de denosumab cada 3 o 6 meses, alendronato semanal o placebo. La variable principal de desenlace fue el cambio en la DMO lumbar a los 12 meses. En el grupo tratado con denosumab se observó un incremento significativo de la DMO lumbar, entre un 3,0 y un 6,7% según dosis y pauta de dosificación. El aumento en el fémur total fue del 1,9 al 3,6% y en el radio distal del 0,4 al 1,3%. El tratamiento con denosumab produjo una reducción rápida, dependiente de la dosis, de los MRO, que se mantuvo durante los 12 meses13.

Resultados de estudios de extensión confirman estos mismos resultados, tanto para el aumento de la DMO como en la reducción de los MRO. La prolongación del estudio a 4 años y 6 años muestra un aumento progresivo de la DMO. A los 4 años el tratamiento con denosumab se asoció con un aumento entre el 9,4 al 11% en la columna lumbar y del 4 al 6,1% en el fémur total. El tratamiento durante 6 años con denosumab 60mg/sc cada 6 meses se acompañó de un aumento de la DMO del 13,3% en la columna lumbar14.

El estudio DEFEND es un estudio internacional controlado con placebo de 2 años de duración realizado para conocer el efecto de denosumab sobre la DMO en mujeres con osteopenia. Participaron 332 mujeres posmenopáusicas con edades entre 65 y 90 años, y valores del T-score en columna lumbar entre –1 y –2,5. El objetivo del estudio fue evaluar el cambio en la DMO lumbar después de 2 años de tratamiento. Comparado con placebo, el tratamiento con denosumab 60mg sc cada 6 meses aumentó de forma significativa la DMO en la columna lumbar (6,5% vs –0,6%) y redujo los MRO15. En un subestudio que analizaba los cambios en la DMO mediante pQTC del radio, el tratamiento con denosumab se acompañó de un aumento de la DMO y de la mejoría en parámetros de resistencia ósea16.

El estudio FREEDOM es un ensayo clínico internacional en fase III, aleatorizado y controlado con placebo, de 3 años de duración, realizado para evaluar la eficacia de denosumab en la reducción de fracturas17. Se incluyeron a 7.868 mujeres posmenopáusicas con edades comprendidas entre los 60 y los 90 años. Todas las mujeres tenían una DMO en la columna lumbar y/o fémur total, con un T-score entre –2,5 y –4. Se excluyó a las pacientes con fractura vertebral grave, dos o más fracturas de grado moderado o concentraciones de 25(OH)D3 por debajo de 12 ng/ml. Las pacientes recibieron denosumab 60mg sc cada 6 meses o placebo. Aproximadamente un 24% tenía una fractura vertebral prevalente. El riesgo medio de fractura principal a 10 años según FRAX fue del 18,3% para el denosumab y del 18,4% para el placebo. Todas las pacientes recibieron 1g de calcio y dosis variables de vitamina D, según la concentración de 25(OH)D3. El objetivo principal era la reducción de nuevas fracturas morfométricas vertebrales a los 3 años. Comparado con placebo, denosumab redujo la incidencia a los 3 años de nuevas fracturas vertebrales del 7,2 al 2,3% (reducción del riesgo relativo del 68%). Para la fractura de cadera la reducción a 3 años fue del 1,2 al 0,7%, lo que representa una reducción del riesgo relativo del 40%. La reducción del riesgo relativo de fractura no vertebral fue del 20%, con una reducción de la incidencia a 3 años del 8,0% al 6,5%17. La reducción del riesgo de fractura se acompañó de un aumento de la DMO a los 36 meses del 9,2% en columna lumbar y del 6% en fémur total, y de una reducción de los MRO.

Se han realizado varios estudios de no inferioridad para comparar el efecto de denosumab frente a alendronato sobre la DMO. No hay estudios comparativos sobre la reducción de fracturas.

El estudio DECIDE es un estudio en fase III, aleatorizado y doble ciego, para determinar si existen diferencias en la DMO de fémur total en mujeres posmenopáusicas con baja DMO que reciben denosumab respecto de las que reciben alendronato semanal. Se incluyó a 1.189 mujeres, con una edad media de 64 años y un T-score ≤2,0 en la columna lumbar o en el fémur total18. Las pacientes se aleatorizaron para recibir denosumab 60mg sc cada 6 meses más placebo oral o alendronato 70mg semanal más inyecciones sc de placebo cada 6 meses. La variable principal fue el cambio en la DMO en fémur total a los 12 meses. Otras variables analizadas fueron los cambios en la DMO de columna, el cuello femoral, el trocánter y el tercio distal del radio y los cambios en los MRO. A los 12 meses, el tratamiento con denosumab comparado con alendronato dio lugar a aumentos significativamente mayores de la DMO en el fémur total (3,5% vs 2,6%), la columna lumbar, el trocánter, el cuello femoral y el tercio distal del radio.

El estudio STAND es un estudio fase III internacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y de 1 año de seguimiento, con el objetivo de comparar la eficacia y seguridad de denosumab en pacientes tratados previamente con alendronato19. Se incluyó a 504 mujeres posmenopáusicas previamente tratadas con alendronato y se evaluaron los efectos del cambio a denosumab sobre la DMO y los MRO respecto a seguir el tratamiento con alendronato. La variable principal fue el cambio de la DMO en el fémur total a los 12 meses. Un objetivo secundario fue la seguridad de denosumab respecto al alendronato. Las pacientes tenían una masa ósea baja, con un T-score ≤ –2,0 y ≥ –4,0 en la columna o el fémur total. Las pacientes que pasaron a ser tratadas con denosumab tuvieron un mayor incremento de la DMO en la columna, el fémur total y el radio distal. La DMO en el fémur total aumentó en un 1,90% en las pacientes tratadas con denosumab frente al 1,05% en las que continuaron con alendronato. El perfil de seguridad entre ambos grupos de tratamiento fue similar.

Los resultados publicados de los estudios en fase I y fase II muestran una frecuencia similar de efectos adversos en los grupos placebo, denosumab y alendronato, que fue el fármaco comparador activo12–14. En los estudios en fase III se aprecia un buen perfil de seguridad, sin diferencias significativas entre placebo y denosumab. Así en el estudio FREEDOM se observa una incidencia similar de infecciones oportunistas, tumores malignos y fallecimientos entre los grupos denosumab y placebo17. No se detectó en ningún caso el desarrollo de anticuerpos frente a denosumab. En cuanto a la aparición de infecciones, no se observa un aumento en el número total de infecciones, en infecciones de las vías respiratorias o en infecciones graves en los pacientes tratados con denosumab. El tratamiento con denosumab parece aumentar la incidencia de infecciones de la vía urinaria baja.

Existe una mayor frecuencia de dolor de garganta y lesiones cutáneas, como eczema, erisipela y celulitis en los pacientes que recibieron denosumab. Estos efectos adversos podrían estar relacionados con un efecto directo de denosumab sobre el sistema inmunitario.

El riesgo de hipocalcemia con denosumab es mayor en los pacientes que están en diálisis o que tienen un aclaramiento < 30ml/min. El tratamiento con denosumab está contraindicado en los pacientes con hipocalcemia. Desde el punto de vista práctico, debe prestarse especial atención en asegurar una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.

Los efectos adversos más frecuentes durante el tratamiento con denosumab (1-10%) recogidos en la ficha técnica fueron infecciones del tracto urinario, infecciones de las vías respiratorias, dolor ciático, cataratas, estreñimiento, erupción cutánea y dolor en brazos o piernas. Los casos de cataratas han aparecido sobre todo entre varones que reciben denosumab por cáncer de próstata.

Se ha descrito algún caso aislado de osteonecrosis de mandíbula20. De manera similar a lo que ocurre con los bisfosfonatos, la utilización de denosumab a dosis elevadas en enfermos oncológicos se acompaña de la aparición de casos de osteonecrosis de mandíbula, con una incidencia cercana al 2%. La mayoría de los casos aparecen al utilizar dosis mensuales de 120mg21. No se han comunicado casos de fractura atípica del fémur ni de retraso en la consolidación de fracturas en pacientes con osteoporosis tratados con denosumab.

Dado el papel que tienen los osteoclastos en la erosión articular, el tratamiento con denosumab podría ser útil para prevenir el daño estructural en la artritis reumatoide. La destrucción ósea parece estar relacionada con los factores que inducen la activación de los osteoclastos, como IL-6, IL-11, IL-17 y, especialmente IL-1, TNF y RANKL. En modelos animales de artritis el bloqueo de RANKL detiene tanto la progresión del daño radiológico, como la pérdida ósea yuxtaarticular. En estos modelos la administración de OPG no inhibe la inflamación sinovial ni la neoformación ósea asociada a la inflamación.

Cohen et al22 han publicado un estudio en fase II realizado para evaluar el efecto de denosumab sobre el daño estructural en pacientes con artritis reumatoide. Se incluye a 227 pacientes tratados con metotrexato y se establecen tres grupos de tratamiento: denosumab 60 sc cada 6 meses, denosumab 180mg sc cada 6 meses y un grupo control. Para estudiar el daño estructural se realiza una RM de la mano al inicio y después de 6 meses de tratamiento; los cambios en las erosiones por RM se miden mediante la puntuación RAMRIS propuesta por OMERACT. En pacientes con artritis reumatoide y tratados con metotrexato, denosumab parece detener la progresión del daño estructural y se observan menos erosiones articulares por RM. El tratamiento con denosumab reduce los MRO, detiene la pérdida ósea yuxtaarticular y aumenta la DMO de la mano medida por DXA23.

Una posible indicación del tratamiento con denosumab es la osteopenia asociada a tratamientos hormonales en pacientes con cáncer. El estudio HALT analiza el efecto de denosumab sobre la DMO en 1.468 varones en tratamiento antiandrógenico por cáncer de próstata y alto riesgo de fractura24. Se trata de un estudio doble ciego y controlado con placebo. El objetivo principal fue el cambio en la DMO lumbar a los 3 años. Se observa un aumento significativo de DMO lumbar y femoral en el grupo tratado con denosumab. A los 36 meses, los pacientes del grupo de denosumab tenían una incidencia de nuevas fracturas vertebrales del 1,5 frente al 3,9% en el grupo placebo, lo que supone una reducción del riesgo relativo del riesgo de fractura vertebral del 62% a 3 años24.

Recientemente se han publicado los resultados de dos estudios comparando el efecto de denosumab frente a zoledronato en la progresión de la metástasis en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración25 y en pacientes con cáncer de mama avanzado21. La variable principal fue la aparición de algún evento óseo relacionado, ya fuera una fractura patológica, la compresión medular o la necesidad de radioterapia o cirugía por metástasis ósea. En los dos estudios el tratamiento con denosumab retrasó la aparición de los eventos óseos relacionados con la metástasis.

La esclerostina es una proteína codificada por el gen SOST capaz de inhibir la osteoblastogénesis26. Mutaciones de la proteína LRP5 impiden la interacción normal entre la esclerostina y el correceptor de Wnt, y provocan un síndrome de masa ósea alta. La falta de expresión de esclerostina por mutaciones del gen SOST es la causa de la enfermedad de Van Buchem y de la esclerosteosis; estas displasias esqueléticas se caracterizan por un importante aumento de la DMO. Estos hallazgos en diferentes trastornos genéticos ha llevado a estudiar el bloqueo o la inactivación de la esclerostina como una posible diana terapéutica anabólica, a través de la vía Wnt, en la osteoporosis3.

El tratamiento con anticuerpos monoclonales humanizados frente a la esclerostina (AMG 785) estimula la vía de señalización Wnt/β-catenina y aumenta la masa ósea en estudios en ratones y en primates. En ratas ovariectomizadas, la administración de anticuerpos antiesclerostina revierte la pérdida ósea, aumenta la masa ósea trabecular y mejora las propiedades estructurales del hueso3.

Recientemente, se ha publicado un estudio clínico fase I en humanos controlado con placebo. La administración de una dosis única de anticuerpos antiesclerostina (AMG 785) en sujetos sanos, comparado con el placebo, se acompaña de un aumento de la DMO, un aumento de los marcadores de formación ósea y la reducción en los marcadores de resorción ósea27. Los anticuerpos antiesclerostina tienen un efecto anabólico cuando se administran a mujeres posmenopáusicas. Parece ser un tratamiento seguro y bien tolerado. En el estudio publicado se recoge un caso de hepatitis tóxica y la aparición en varios casos de anticuerpos neutralizantes. Se están realizando estudios de fase II para evaluar el efecto del anticuerpo antiesclerostina (AMG 785) sobre la DMO en mujeres posmenopáusicas con baja densidad ósea y también sobre la consolidación de fracturas.

Los antagonistas de Wnt, como las proteínas Dickkopf (Dkk), tienen un papel determinante en la regulación del remodelado óseo y en la pérdida de hueso asociada a la inflamación. Anticuerpos capaces de bloquear a Dkk1 pueden tener un papel protector frente a la pérdida ósea y las erosiones4.

Se ha estudiado en un modelo animal de artritis si la estimulación de la vía Wnt con un anticuerpo anti-Dkk1 altera la pérdida ósea mediada por la inflamación articular. En ratones transgénicos para el TNF humano —un modelo animal de artritis erosiva— el tratamiento con anticuerpos anti-Dkk1 inhibe la pérdida ósea inducida por el TNF, sin alterar la inflamación sinovial28. La modulación de la vía Wnt/β-catenina mediante el bloqueo de Dkk1 puede ser un tratamiento útil frente a la enfermedad ósea asociada al mieloma y actualmente se está realizando un estudio fase I en pacientes con mieloma múltiple.