La eficacia mostrada por los fármacos antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF) en los últimos años ha condicionado un aumento de su utilización en diferentes enfermedades inflamatorias articulares. Inicialmente, los estudios de seguridad de estos fármacos se focalizaron principalmente en el riesgo de infecciones y el desarrollo de neoplasias. Sin embargo, recientemente, se han comunicado diversos casos de lesiones cutáneas inducidas por estos fármacos, cuya incidencia ha ido en aumento, resaltando la importancia de la piel como uno de los principales órganos diana de los efectos secundarios de estos tratamientos. Además de las lesiones cutáneas relacionadas directamente con la administración del fármaco, se han observado un amplio espectro de lesiones cutáneas, de morfología y etiología diversa, llamando la atención el desarrollo de enfermedades cutáneas inmunomediadas como un fenómeno emergente relacionado con este tratamiento. Seguidamente se describen las principales lesiones cutáneas asociadas al tratamiento con anti-TNF y se realiza una revisión de la literatura.
The efficacy shown by biological therapy with tumor necrosis factor (TNF) antagonists has led in the recent years to its increased and extended use in different inflammatory arthopathies. Initially, safety studies of these drugs were mainly focused on the risk of infection and the development of malignancies. Recently, several cases of skin lesions induced by anti-TNF drugs have been reported with an increased incidence, highlighting the importance of the skin as a major target of the side effects of these drugs. In addition to skin lesions directly related to drug administration there is a wide spectrum of skin lesions of different morphology and etiology, especially the development of cutaneous immune-mediated conditions, an emergent phenomenon associated with this treatment. We describe the main skin lesions associated with treatment with anti-TNF drugs according to an extensive review of the literature.
En la última década el desarrollo de los denominados fármacos biológicos ha supuesto una nueva opción terapéutica en pacientes con enfermedades inflamatorias articulares crónicas refractarias a diversos y múltiples tratamientos. Los primeros y más conocidos son aquellos dirigidos contra el factor de necrosis tumoral (TNF), citocina proinflamatoria implicada en la fisiopatología de diversas enfermedades inflamatorias. El primer fármaco anti-TNF disponible en nuestro país fue el infliximab, anticuerpo monoclonal quimérico. Posteriormente, se aprobaron el etanercept, proteína de fusión del receptor TNF, y el adalimumab, anticuerpo monoclonal humano. Recientemente, 2 nuevos fármacos anti-TNF han sido aprobados: certolizumab pegol y golimumab. Aunque su indicación inicial fue en pacientes con artritis reumatoide (AR)1–3, estos fármacos han demostrado su eficacia en otras artropatías inflamatorias como espondilitis anquilosante (EA) o artritis psoriásica (APs), ampliándose su indicación terapéutica, y utilizándose incluso «off-label» en otras patologías de base autoinmune debido a sus buenos resultados4.
Asociada a la utilización de estos fármacos se ha descrito también la aparición de diversos efectos adversos relacionados con su administración. Inicialmente, el perfil de seguridad de los fármacos anti-TNF se basó en los datos de los estudios clínicos realizados para su aprobación, aunque, posteriormente a su comercialización, datos procedentes de notificaciones, alertas, estudios observacionales de práctica clínica, registros o bases de datos han contribuido a conocer mejor la seguridad de estos fármacos. Generalmente, la mayor preocupación asociada a la terapia anti-TNF ha sido el desarrollo de infecciones, tanto comunes como oportunistas, aunque otros efectos secundarios como el desarrollo de neoplasias, enfermedad desmielinizante, alteraciones analíticas y desarrollo de anticuerpos han sido también fuente de diversos estudios y publicaciones5,6.
La reciente publicación de diversos casos de psoriasis «de novo» inducida tras la administración de fármacos anti-TNF alertó sobre la importancia de la piel como un posible órgano diana para los efectos adversos relacionados con los antagonistas del TNF7. Posteriormente, se han publicado otros artículos en el que se describen diversas alteraciones cutáneas relacionadas con la administración de estos fármacos. Generalmente, la mayoría de información proviene de casos clínicos aislados o de series de pacientes, pero todavía son escasos los datos procedentes de estudios a largo plazo o de registros. La amplia y cada vez mayor utilización de estos fármacos en diversas enfermedades inflamatorias crónicas ha mostrado no solo un incremento de la tasa de efectos cutáneos en la práctica clínica sino también una amplia variabilidad en el tipo de efecto adverso cutáneo. Así, se han descrito casos de psoriasis, erupciones eccematosas, infección por herpes zoster, infecciones bacterianas y fúngicas, erupciones liquenoides, vasculitis cutánea, alopecia, pénfigo, lupus eritematoso cutáneo, vitíligo y linfomas cutáneos, entre otros8–10. Seguidamente se realiza una revisión de las principales lesiones cutáneas relacionadas con la utilización de fármacos anti-TNF (tabla 1).
Principales lesiones cutáneas asociadas al tratamiento con antagonistas del TNF
| 1. Lesiones cutáneas relacionadas con la administración del tratamiento |
| - Eritema, urticaria, eczema, rash |
| 2. Infecciones cutáneas |
| - Infecciones bacterianas: celulitis |
| - Infecciones víricas: herpes zoster |
| 3. Neoplasias cutáneas |
| - tumores no-melanoma: carcinoma basocelular y espinocelular |
| - tumores melanocíticos: nevus melanocítico benigno |
| - melanoma maligno |
| - linfomas cutáneos: de células T, micosis fungoide, síndrome de Sezary |
| 4. Enfermedades inmunomediadas: |
| - psoriasis «de novo» y exacerbación de psoriasis previa |
| - lupus cutáneo |
| - alopecia areata |
| - vasculitis cutánea |
| - vitíligo |
| - policondritis recidivante |
| - polimiositis/dermatomiositis |
| - esclerodermia localizada (morfea) |
| - granuloma anular |
| - liquen o reacción liquenoide |
| - pénfigo |
Las únicas lesiones cutáneas secundarias al tratamiento con fármacos anti-TNF comunicadas en los ensayos clínicos realizados para la aprobación del fármaco han sido aquellas relacionadas directamente con la administración del fármaco, bien por vía endovenosa como es el caso de infliximab, o por vía subcutánea, como en el resto de fármacos anti-TNF. La mayoría de estas reacciones son de intensidad leve o moderada sin requerir, en la mayor parte de los casos, la retirada del fármaco. El tipo de reacción cutánea asociada puede ser muy diverso, siendo las más frecuentes: eritema, urticaria, eczema o rash, que pueden, a su vez, acompañarse de dolor o tumefacción. En muchos casos podría tratarse de reacciones de hipersensibilidad al fármaco que cursan con lesiones cutáneas como su principal característica, lo que podría suponer un cierto sesgo en su clasificación. En general, estas lesiones ocurren principalmente en el primer mes de tratamiento y descienden, posteriormente, en frecuencia. Se han descrito con todos los fármacos anti-TNF, aunque con diferentes porcentajes. Así, se ha descrito la aparición de rash en un 6,9% de los pacientes que reciben infliximab1; y reacción en la zona de inyección entre el 3811 y el 42%2 de los pacientes en los estudios de etanercept, y en un 15% en los de adalimumab12. Con los nuevos anti-TNF, la incidencia de reacciones cutáneas en el lugar de la inyección son menores, siendo de 2,3% con certolizumab pegol13 y 2,4% con golimumab14. En general, este tipo de reacción se asocia de forma más frecuente con fármacos de administración subcutánea y se ha descrito con más frecuencia con etanercept.
Infecciones cutáneasOtra lesión cutánea frecuentemente observada con la administración de fármacos anti-TNF es aquella que traduce la existencia de una infección subyacente. Así, en un estudio prospectivo en pacientes con AR en el que se analizaba la incidencia y tipo de efecto cutáneo adverso relacionado con anti-TNF, el más frecuente fueron las infecciones cutáneas10. Aunque en ocasiones pueden cursar con manifestaciones sistémicas como fiebre, en muchos casos el único síntoma aparente puede ser la afección de la piel. Las lesiones cutáneas más frecuentemente asociadas son la celulitis, que en ocasiones puede afectar también a partes blandas, y suele ser de etiología bacteriana; y la infección por el virus del herpes zóster, caracterizada por la aparición de vesículas muy dolorosas siguiendo el recorrido de un nervio debido a la reactivación de la infección previa por el virus varicella-zóster. Las infecciones cutáneas son, además, una de las infecciones más frecuentes observadas en pacientes que reciben terapia anti-TNF, como demostró un estudio retrospectivo realizado en 709 pacientes con enfermedades articulares inflamatorias crónicas en tratamiento con anti-TNF en el que las infecciones cutáneas representaban el 21% de todas las infecciones, las segundas más frecuentes tras las del tracto respiratorio15. Asimismo, en otro estudio se halló un incremento del riego de infección cutánea y de partes blandas 4 veces mayor en pacientes con AR tratados con anti-TNF, respecto a pacientes que recibían FAMES16. Este hecho no es sorprendente ya que el TNF-α es una citocina proinflamatoria que juega un papel importante en la inmunidad innata y en la protección contra bacterias, virus y enfermedades parasitarias, y su inhibición puede incrementar el riesgo de infección, como se ha descrito previamente17. Además, estudios en pacientes con AR tratados con biológicos muestran un aumento del riesgo de infecciones comparado con aquellos pacientes que no reciben terapia biológica18–20. Pero la elevada incidencia de infecciones cutáneas sugeriría, además, un importante papel fisiológico del TNF en la defensa del huésped ante patógenos a nivel de la piel y partes blandas de forma más relevante que en otras localizaciones16. Además de las infecciones cutáneas de origen bacteriano, estudios recientes han mostrado un también un incremento del riesgo de infecciones víricas en pacientes en tratamiento con terapia biológica, especialmente herpes zoster21. Asimismo, se ha postulado que este incremento del riesgo se relacionaría más con el tratamiento con anticuerpos monoclonales como infliximab y adalimumab que con etanercept22. De todos modos hay que tener en cuenta que los pacientes afectados de AR presentan, de base, un incremento del riesgo para el desarrollo de infección por herpes zoster en relación con la población general23. En relación con el tipo de fármaco anti-TNF relacionado con el desarrollo de infecciones, infliximab ha mostrado, en algún estudio, tasas mayores de infección cutánea que otros fármacos15, aunque otros estudios muestran una ligera mayor incidencia relacionada con adalimumab22. Sin embargo, al analizar el riesgo global de infecciones, algunos autores no hallan diferencias entre los 3 anti-TNF etanercept, infliximab y adalimumab16,24.
Neoplasias cutáneasOtra de las lesiones cutáneas observadas en pacientes que reciben tratamiento con anti-TNF son los tumores cutáneos. Los más frecuentes son las neoplasias cutáneas no-melanoma, principalmente el carcinoma basocelular y, en menor frecuencia, el espinocelular. Cuando se analiza el riesgo global de neoplasia asociado a la terapia anti-TNF, algunos estudios muestran un incremento de su incidencia25, especialmente linfomas26, aunque otros no muestran un incremento del riesgo27,28. Teóricamente, la inhibición del TNF-α podría disminuir la vigilancia natural del organismo en el desarrollo de tumores, y su prolongada inhibición, como ocurre con el tratamiento continuado con anti-TNF, podría asociarse con un empeoramiento del control del huésped de las lesiones premalignas y un incremento del desarrollo de neoplasias29. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la mayoría de estudios analizan el riesgo de neoplasia en pacientes con AR, que presentan, de base, un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias, principalmente linfomas26. En el caso de los tumores cutáneos, la relación entre la administración de anti-TNF y el riesgo de carcinogénesis de piel es todavía un tema no aclarado. Así, diferentes estudios han mostrado la neoplasia de piel no melanoma como la neoplasia más frecuentemente hallada en estos pacientes28,30. Asimismo, en otro análisis realizado sobre la incidencia de cáncer en pacientes con AR tratados con biológicos hallan una asociación positiva entre terapia biológica y cáncer de piel31. Del mismo modo, en una cohorte de pacientes con AR seguida a largo plazo se describe un incremento del riesgo de cáncer de piel no melanoma en aquellos pacientes que reciben anti-TNF32. Además, se ha demostrado un incremento del riesgo de neoplasia cutánea no melanoma de hasta el 70% en pacientes con AR tratados con anti-TNF en relación con pacientes que no reciben terapia biológica, así como un aumento del riesgo relativo en relación con el tiempo de seguimiento27. Contrariamente, en un estudio abierto de 549 pacientes con AR que recibieron tratamiento con etanercept, con un seguimiento de 5 años, no se pudo demostrar un incremento del riesgo de neoplasia cutánea no melanoma33. Tampoco se halló un incremento del riesgo de neoplasia cutánea no melanoma en un metaanálisis que analizaba el riesgo de la terapia anti-TNF en pacientes con AR24. Asimismo, en un análisis del registro británico de fármacos biológicos no se halló un incremento del riesgo de neoplasias asociado a anti-TNF34, aunque sí hallaron un incremento del riesgo de incidencia de carcinoma basocelular de hasta el 10% en pacientes que previamente habían tenido un carcinoma basocelular34. El antecedente de neoplasia previa ya ha sido previamente descrito como un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias28,30. Un reciente metaanálisis de certolizumab y golimumab no halló un incremento del riesgo de neoplasia cutánea con estos fármacos, aunque los resultados eran a corto plazo, lo que constituye una limitación importante para interpretar correctamente los resultados de este estudio35.
Además del desarrollo de las neoplasias cutáneas más frecuentes, el carcinoma basocelular y el espinocelular, se han descrito también casos de melanoma maligno tras tratamiento anti-TNF36–38, así como casos de erupción de nevus melanocítico benigno39,40, indicando una posible relación entre la administración de anti-TNF y la proliferación melanocítica tanto benigna como maligna. Sin embargo, el papel exacto de estos fármacos en la tumorogénesis no está todavía dilucidado, ya que algunos autores han hallado un incremento del riesgo de melanoma de hasta 3 veces más en pacientes con AR tratados con metotrexato